臨床科研概述

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1、第六章 臨床科研概述 第六章 臨床科研概述 臨床醫(yī)學(xué)科研的研究對象和內(nèi)容臨床科研的特點臨床科研的設(shè)計、測量和評價問題 第一節(jié) 臨床醫(yī)學(xué)科研的研究對象和內(nèi)容臨床科研是指以病人為主要研究對象的醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，基本出發(fā)點在于闡明疾病的病因、診斷、治療、預(yù)防、自然病程及其預(yù)后等方面的重要問題，從而認識疾病的本質(zhì)，并進行有效的防治，達到保障人類健康和促進社會進步的目的。 臨床醫(yī)學(xué)科研分類微觀研究，以實驗室為主要手段，通過實驗技術(shù)和現(xiàn)代儀器設(shè)備闡明疾病的發(fā)生發(fā)展，需要應(yīng)用許多基礎(chǔ)學(xué)科，如生化、病理、免疫、遺傳、光電鏡及生物學(xué)等技術(shù)，目前已從細胞水平發(fā)展到亞細胞及分子水平。宏觀研究，主要以整個人群為觀察對象，

2、以臨床觀察及統(tǒng)計分析為主要手段，需要應(yīng)用流行病學(xué)和統(tǒng)計學(xué)等方法。 臨床流行病學(xué)（clinical epidemiology）目前這一學(xué)科正在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)發(fā)揮越來越大的作用，因其主要探討的是臨床科研方法問題，故也稱其為“臨床科研方法學(xué)”。臨床科研方法學(xué)這一名稱更直觀地反映了該學(xué)科的中心內(nèi)容，容易被一般臨床醫(yī)生理解和接受。 臨床流行病學(xué)（clinical epidemiology）臨床科研方法將流行病學(xué)的群體觀念引入臨床。其核心內(nèi)容是臨床科研的設(shè)計、測量和評價（Design, Measurement and Evaluation, DME），此方法學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展對臨床醫(yī)學(xué)科研有較大的推動作用，

3、一、研究對象及任務(wù)1.研究目的：在于弄清疾病發(fā)生的原因及其危險因素，對患者進行早期正確的診斷，提供有效、合理的防治措施，來降低病死、病殘率，改善患者的預(yù)后并提高其生存質(zhì)量。2. 研究對象：臨床病人相應(yīng)的患病群體，對患者群體的臨床規(guī)律進行觀察和研究，3. 研究任務(wù)：在臨床各學(xué)科中系統(tǒng)地開展對疾病病因和危險因素的研究，探索和檢驗各種疾病診斷方法的準確性和實用性，驗證和評價臨床治療措施的有效性和各種不良反應(yīng)，了解疾病的自然史、預(yù)后結(jié)局和預(yù)防措施，分析醫(yī)療衛(wèi)生管理的社會和經(jīng)濟效益。 二、研究內(nèi)容1.臨床醫(yī)學(xué)疑難問題、提高醫(yī)技水平與療效的研究2.臨床科研方法學(xué)的研究 第二節(jié) 臨床醫(yī)學(xué)科研的特點 一、研究

4、對象的復(fù)雜性二、臨床科研涉及到醫(yī)德與倫理學(xué)問題三、建立實驗動物模型的必要性四、臨床科研的內(nèi)容廣泛，涉及的學(xué)科眾多 一、研究對象的復(fù)雜性人是最復(fù)雜的生命體，人類的健康與疾病既受生物因素的影響，又受到心理、社會因素的影響。生物、心理、社會三者在人類健康與疾病中的作用，相互影響，使臨床科研受到的干擾因素難以控制和預(yù)料。人體之間的差異十分明顯，試驗條件難以標準化。 二、臨床科研涉及到醫(yī)德與倫理學(xué)問題任何研究必須在確保不危害受試者的人身安全與身心健康的前提下才能進行。在研究過程中研究者要仔細權(quán)衡病人在臨床科研中的切身利益和危險因素，必須把病人的利益放在科研和社會利益之上。用人來做實驗，對一些療效尚不能確

5、定或是否有可能引起嚴重的毒副作用尚未弄清楚之前，絕不允許貿(mào)然進行臨床試驗。如果決定用人作為研究對象，在臨床實驗之前必須實事求是地向病人說明研究的目的、方法、預(yù)期利益、可能出現(xiàn)的不適或潛在的傷害，必須向病人講明他們有決定參加與否的權(quán)利，并簽訂知情同意書，充 分尊重病人的人格權(quán)利和意愿。 三、建立實驗動物模型的必要性臨床科研中許多實驗是不允許或不可能首先在人體上進行的。如致畸、致突變、致癌等因素的研究，絕對不允許在人體上直接進行，只能在動物體上開展模擬實驗。一種新的合成藥物的開發(fā)也不能首先在人體上試用，只能先進行動物實驗，證明其療效無任何毒副作用后，才能在嚴密觀察下，用于病人身上，進一步驗證。模擬

6、方法：在動物體上建立人體疾病的模型，是常用而有效的科研方法。 四、內(nèi)容廣泛、涉及學(xué)科眾多臨床研究包括的學(xué)科：研究健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的機理與規(guī)律的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)；防止由健康向疾病轉(zhuǎn)化的預(yù)防醫(yī)學(xué)；患病后促使病人由患病向健康轉(zhuǎn)化的臨床醫(yī)學(xué)。 涉及的方法學(xué)臨床觀察法實驗法現(xiàn)場調(diào)查研究方法模糊數(shù)學(xué)方法預(yù)測學(xué)方法運籌學(xué)方法健康危險因素評估方法 臨床醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展趨勢趨勢之一：研究課題由單一學(xué)科向多學(xué)科、跨部門轉(zhuǎn)變。趨勢之二：開發(fā)、應(yīng)用型項目逐漸增多。趨勢之三：科技競爭將不斷引入，愈加激烈。趨勢之四：國際科技交流將進一步增多及正?；?第三節(jié) 臨床科研的設(shè)計、測量與評價臨床科研方法所研究的主要內(nèi)容 , 可概括為三

7、個方面：1.制定一份質(zhì)量優(yōu)秀的臨床科研設(shè)計方案。2.對實施過程中觀察或干預(yù)的效應(yīng)做出準確地測量,合理地收集、整理、分析數(shù)據(jù)。3.對所獲得的研究結(jié)果如何進行科學(xué)地評價,從而使研究的結(jié)果和結(jié)論達到真實可靠。 以上三點可歸納為臨床科研的設(shè)計（design）、測量(measurement)與評價(evaluation)三個方面,簡稱DME。 DME在于幫助臨床醫(yī)生開展有針對性的研究或利用各種信息,考慮各種可能的結(jié)局,如效果、副作用、費用等,通過綜合分析與評價,做出正確的決策,付諸實踐,并在實踐中隨時修正決策。 DME涉及的臨床研究類型,一般可分為： 1.因果聯(lián)系的推斷； 2.臨床診斷試驗的評價； 3.

8、干預(yù)效果評價、療效的評價； 4.預(yù)后及其影響因素分析,如生存時間和生存質(zhì)量的分析； 5.病例分析,如對一些新的、罕見疾病的探討； 6.綜合研究,如臨床決策分析等； 7.其他,如衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價等。 一、臨床科研設(shè)計 臨床科研設(shè)計是指在開始研究前對課題的目的、意義和方法的論證,并制定出切實可行的操作方案和實施步驟。目的：是為了使科研活動科學(xué)有序,并能節(jié)省人力、財力 和時間 , 使臨床科研既經(jīng)濟又可靠 , 從而獲得真實的結(jié)論。臨床科研設(shè)計包括科研目 的、研究方法、研究對象、樣本大小、干預(yù)措施、資料收集及分析的方法等。 臨床醫(yī)學(xué)研究首先要進行科研設(shè)計。臨床科研設(shè)計可使研究結(jié)果與真實結(jié)果間的誤差減至最低

9、限度,并能得到一個關(guān)于研究結(jié)果與真值之間誤差大小的精確估計。確定了科研課題后,首先要對課題進行設(shè)計,主要研究哪些內(nèi)容,選定什么研究技術(shù),采取哪些步驟等進行科研設(shè)計,提出切實可行的研究計劃,以確?？蒲泄ぷ黜樌_展。 臨床科研設(shè)計是科研實施前最重要的內(nèi)容。圍繞研究目的，從立題到結(jié)論，始終要貫穿設(shè)計，如提出問題、確定目標、病例選擇、基線測定、分組方法、干預(yù)安排、觀察隨訪、表格制定、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、結(jié)果判斷等，都要有系統(tǒng)、全面、科學(xué)的計劃、安排和管理，以保證研究按時保質(zhì)進行，使結(jié)果能闡明或解決所提出的問題。 作為一名臨床醫(yī)師，通常認為應(yīng)該具備三種能力：收集臨床科研資料的能力解決臨床疾病的能力評價文

10、獻及臨床論據(jù)的能力。 （一）臨床科研設(shè)計的三方面1.專業(yè)理論設(shè)計2.專業(yè)技術(shù)設(shè)計3.統(tǒng)計學(xué)設(shè)計 1.專業(yè)理論設(shè)計也叫專業(yè)設(shè)計，是指運用專業(yè)理論知識選定課題,設(shè)計研究內(nèi)容?？蒲械膭?chuàng)新往往就在于專業(yè)理論設(shè)計,研究的結(jié)果要能解決并回答專業(yè)理論問題。選定觀察指標也是專業(yè)理論設(shè)計中的一個重要環(huán)節(jié)。例如 2.專業(yè)技術(shù)設(shè)計指對用于科研的儀器設(shè)備及其操作技術(shù)與方法的選擇和應(yīng)用。專業(yè)技術(shù)設(shè)計是在觀察指標確定后，回答應(yīng)用什么設(shè)備和操作技術(shù)與方法來達到監(jiān)測和記錄指標的問題。 3.統(tǒng)計學(xué)設(shè)計指應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)原理，對科研中觀察內(nèi)容的合理安排和控制，達到最優(yōu)化，并對研究結(jié)果進行最有效的整理和統(tǒng)計分析。統(tǒng)計學(xué)設(shè)計可使科研結(jié)

11、論公正、客觀、科學(xué)、合理。 （二）臨床科研設(shè)計的三要素研究因素研究對象試驗效應(yīng) （三）臨床科研設(shè)計的主要步驟及內(nèi)容1.提出問題、建立假設(shè)、選題立題2.選擇最恰當?shù)呐R床科研設(shè)計方案3.根據(jù)研究目的選擇適當?shù)氖茉噷ο?.設(shè)置合理的對照5.抽樣與分組均應(yīng)盡可能采用隨機化的方法6.科學(xué)估計樣本含量 7.試驗因素要具體化、標準化、量化8.確定試驗觀察的周期要合適9.選擇正確的收集、整理與分析數(shù)據(jù)的方法，制定必要的統(tǒng)計表格。10.避免機遇、偏倚與交互作用所造成的誤差11.資料分析方法及統(tǒng)計方法的選擇12.科研實施前的工作 1.提出問題、建立假設(shè)、選題立題選題立題是臨床科研設(shè)計的關(guān)鍵。建立科學(xué)的假說是選題的

12、靈魂，假說水平的高低決定了科研成果水平的高低，因為臨床科研本身就是提出假說、檢驗假說和獲得結(jié)論的過程。選題一定要考慮其價值及水平，題目一定要新穎，而不是重復(fù)前人已有肯定結(jié)論的工作。選題時亦應(yīng)考慮其可行性，包括科研的人力、物力及財力等因素。 2.選擇最恰當?shù)呐R床科研設(shè)計方案病因分析常見病可采用臨床隨機化對照試驗、隊列研究等；罕見病可采用病例對照研究。療效評價可采用臨床隨機化對照試驗、序貫試驗等。診斷試驗評價可采用臨床隨機化對照試驗。 疾病的預(yù)后及自然病程研究可采用隊列研究和隨機對照試驗。有關(guān)疾病在人群中的分布研究可采用橫斷面研究。罕見病介紹采用病例報告及病例分析 3.根據(jù)研究目的選擇適當?shù)氖茉噷?/p>

13、象納入研究的受試者的診斷必須采用金標準；同時按課題設(shè)計的具體要求，確定具體的對象納入標準及排除標準。同時，考慮受試對象的代表性，避免因選擇的受試病人不能代表總體，僅代表部分病人所產(chǎn)生的選擇偏倚。此外，選擇研究對象應(yīng)選擇依從性好的患者。 臨床試驗中通常把具有下列情況的患者，作為排除對象：同時患有另一種影響本次科研效果的疾??；同時患其他嚴重疾病者；已知對藥物有不良反應(yīng)者。 4.設(shè)置合理的對照5.抽樣與分組均應(yīng)盡可能采用隨機化的方法6.科學(xué)估計樣本含量 7.試驗因素要具體化、標準化、量化主觀指標量化處理（采用量表法、測量項目分級法、加權(quán)法或形象排列分級法等）。并制定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標和方法，使

14、兩組得到同樣的處理和觀察。保證實施措施自始至終統(tǒng)一不變。試驗措施一定要有反應(yīng)性和可測量性，要有創(chuàng)新性或特殊性，要有科學(xué)依據(jù)。 8.確定試驗觀察的周期要合適臨床試驗觀察的周期，要根據(jù)試驗終點的設(shè)計指標而定，它的確定要有生物學(xué)及臨床依據(jù)。如終點指標是痊愈、死亡、有效、無效等，那么大多數(shù)實驗對象達到終點需要的時間即定為試驗觀察周期。觀察過短易致假陰性結(jié)論，過長也可致資源的浪費。 10.避免機遇、偏倚與交互作用所造成的誤差臨床研究具有復(fù)雜性，在研究過程的各個環(huán)節(jié)中，不可避免的存在著各種誤差的干擾。在研究設(shè)計中，針對可能存在的誤差的影響因素，要有具體的防止和排除的對策，以確保研究結(jié)果真實可靠。盡量遵循隨

15、機、雙盲、對照的原則，并爭取受試者配合。 11.資料分析方法及統(tǒng)計方法的選擇計量資料可采用t檢驗、U檢驗、方差分析。計數(shù)資料可采用2檢驗。單因素相關(guān)分析可采用相關(guān)與回歸分析；多因素相關(guān)分析可采用多元回歸分析等。 12.科研實施前的工作課題組的成立人員分工研究工作總體安排實施細則制定實驗條件準備研究現(xiàn)場確定 二、臨床科研測量所謂臨床科研測量是指用定量的方法來衡量臨床科研中所發(fā)生的各種問題與現(xiàn)象，主要包括：1.疾病發(fā)生頻數(shù)與分布的測量即各種率與比；2.癥狀與體征、分布規(guī)律及其變化；3.疾病對身體、精神、經(jīng)濟及社會的影響；4.治療帶來的成本消耗及如何提高臨床科研的經(jīng)濟效果、效益和效用等問題。 （一）

16、對測量指標的要求1.所選指標的目的性2.指標的客觀性3.準確性與精確性4.測試指標要具有可測量性。5.測量指標的判斷標準和臨床意義要明確6.測量指標的異常值，要科學(xué)可靠，方能被公認。 （二）測量指標的種類1.臨床指標臨床終點的硬指標，可分為死亡、病殘、存活及痊愈等；臨床終點的軟指標，則分別為減輕、好轉(zhuǎn)、惡化等。2.生物學(xué)指標包括有關(guān)體液的生化指標以及生理學(xué)指標，如血脂、血糖、心功能指標等。3 生活質(zhì)量指標應(yīng)用相關(guān)健康問卷，測試患者的生活質(zhì)量。 4.衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標如衛(wèi)生總費用的測算指標，醫(yī)院綜合效益評價指標等。 三、臨床科研評價所謂臨床科研評價指運用科學(xué)的方法，制定出一定的標準，并運用這些標準去

17、評價各種臨床科研活動。臨床科研應(yīng)予考慮的重要問題：臨床研究的結(jié)果究竟是否真實可靠？有多大的臨床價值？是否對疾病的診治和預(yù)防適用？患者是否可以承受其費用等等？ 在評價的內(nèi)容方面應(yīng)注重三點：l臨床意義的評價l研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析和評價l研究結(jié)果的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的評價 常用的評價標準包括1.研究成果是否有利于改善居民的健康，提高臨床診治水平？2.研究成果的質(zhì)量是否可靠？干預(yù)或暴露因素是否確切？研究對象的來源、代表性及對研究措施的依從性如何？設(shè)計方案的科學(xué)論證強度如何？3.研究成果是否真實？是否有對偏倚與干擾因素的防止與處理，是否有對陽性結(jié)果的強度及其影響因素的分析？4.是否合理地評價了研究成果的臨床意義

18、與統(tǒng)計學(xué)意義？5.研究成果的適用性，對研究成果的推廣和適用的范圍予以評價， 這就會涉及社會效益與經(jīng)濟效益。 McMaster大學(xué)介紹了與各種研究類型對應(yīng)的評價標準 （一）診斷試驗的評價標準1.是否與公認的可靠的標準方法進行了對比研究？2.所觀察的病例是否包括了各種不同的臨床情況，輕的、重的，治療過的和未治療過的，以及包括哪些容易混淆的其他疾??？3.是否介紹了觀察組和對照組病例的來源？是如何選擇的？4.該試驗測定的精確性、準確性如何，以及觀察誤差的大小如何？ 5.截斷點的確定是否合理？ 6.如該試驗是作為一組試驗或作為序列試驗之一應(yīng)用于臨床，應(yīng)當檢驗該試驗在該組試驗總的效應(yīng)中的作用。 7.是否對

19、該試驗的操作方法及注意事項做了詳細介紹？ 8.該試驗的實用性如何？ （二）病因和因果關(guān)系的研究的評價標準1.該結(jié)論是否從真正的臨床人體試驗研究中獲得？2.暴露與疾病發(fā)生之間的聯(lián)系強度如何？3.不同作者、不同地區(qū)，用同樣的研究方法，所獲得的結(jié)論是否一致？4.先后關(guān)系是否正確，即是否先暴露于該因素而后發(fā)??？ 5.是否有劑量反應(yīng)關(guān)系，其聯(lián)系是否有流行病學(xué)意義？ 6.其聯(lián)系是否有醫(yī)學(xué)上的意義？ 7.其聯(lián)系是否有特異性？ 8.這種聯(lián)系是否和以前已被證實的病因聯(lián)系類似？ （三）防治效果的評價1.是否用真正的隨機方法將觀察對象分配到干預(yù)組和對照組？2.是否報告了所有臨床上有關(guān)的結(jié)局？3.文中是否介紹了研究對象的臨床情況，如診斷標準、來源等？4.是否同時考慮了統(tǒng)計學(xué)和臨床的意義？5.所介紹的干預(yù)措施是否具有實用性？6.在下結(jié)論時是否交待了所有的觀察對象？ （四）預(yù)后估計的評價1.所觀察的對象是否是從最早出現(xiàn)癥狀時開始觀察的，即觀察病程的起點是否統(tǒng)一？2.是否介紹了觀察病例的來源？3.是否所有的病例都已隨訪？失訪率多少？4.是否有客觀的預(yù)后指標？5.是否應(yīng)用盲法來估計預(yù)后指標？6.對其他影響預(yù)后的因素是否經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)的校正？ 思考題：1.臨床醫(yī)學(xué)科研可以分為哪兩類？2.臨床科研的核心是什么？3.臨床醫(yī)學(xué)科研的特點。4.臨床醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展趨勢。5.臨床科研設(shè)計的三方面。6.臨床測量的指標要求是什么？