凍干粉針劑生產核心區(qū)域工程系統集成的主要內容.doc

《凍干粉針劑生產核心區(qū)域工程系統集成的主要內容.doc》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《凍干粉針劑生產核心區(qū)域工程系統集成的主要內容.doc（6頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

凍干粉針劑生產核心區(qū)域工程系統集成的主要內容 撰稿人：錢應璞發(fā)布時間：2010年1月10日閱讀次數：1863 核心區(qū)域工程系統集成主要圍繞凍干制劑的關鍵工藝－－凍干工藝展開，主要的工程集成項目處于1萬級無菌操作區(qū)域和1萬級非無菌輔助支持區(qū)域，下面圍繞凍干粉針劑生產中轉移工程集成主要涉及的工藝膠塞與設備、潔凈環(huán)境（HVAC）和工藝用水等方面內容討論： 1制藥工藝系統 1.1冷凍干燥系統 該系統由凍干機和與之配套的進出料設備組成。通常，凍干機的數量和自動進出料裝置按2：1、3：1和4：1的方式配置，即采用2~4臺凍干機配置1~2套自動進出料裝置。參與工程集成的凍干機必須具有在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)的基本配置，凍干機的導熱隔板要能夠自動升降定位，方便自動進卸料。 1.2藥液灌裝封口系統 藥液灌裝封口系統由灌裝半加膠塞機、軋蓋機等工藝設備組成，這個系統工程集成關注的重點內容有三個。 (1)藥液的灌裝管路系統和裝量，藥液從藥液儲罐用氮氣或藥液泵壓到藥液緩沖罐。灌裝泵從藥液緩沖罐取藥液，按照批生產指令規(guī)定產品規(guī)格將藥液灌入無菌西林瓶中。藥液緩沖罐帶自動液位調節(jié)裝置控制其中的液量。其灌裝的精度反映凍干藥品的劑量準確性。在灌裝前，對灌裝機藥液接觸部分進行在線清洗（CIP），CIP使用0.4％CIP100清洗液，純化水，WFI。然后進行在線滅菌（SIP），使用純蒸汽對灌裝機從緩沖罐到灌裝頭進行濕熱滅菌。SIP時，灌裝緩沖罐上游過濾器也進行滅菌，滅菌后通入無菌壓縮空氣，使整個系統保持正壓密封狀態(tài)，并在驗證的時間內使用。 (2)藥液灌裝前后及灌裝過程中，藥液及無菌內包裝材料的潔凈（無菌）保護，灌裝機從西林瓶進口到加塞后西林瓶出口都在Active RABS里。圖1為灌裝過程單向潔凈空氣流保護及其在線監(jiān)控。 在灌裝過程中對A/B級區(qū)進行在線且連續(xù)的環(huán)境檢測。在Active RABS中通常設置3個在線微粒和3個微生物取樣點。灌裝量的檢測可采用手動裝量檢測或自動檢測。 (3)軋蓋后的半成品通過檢漏測試設備逐瓶檢測其內包裝組合系統的完整性(密封性)，剔出密封缺陷半成品，它確定藥品保存期（藥品的有效期）的可靠性。 1.3藥物稱量與配制過濾系統 該系統由藥物的主藥（活性成分）與賦形劑（輔助成分）的配伍稱量與藥液的配制工藝組成，系統集成關注的主要內容是稱量的方式與稱量精度，配制罐的配置方式和除菌過濾后藥液的輸送和無菌控制。通常，配制液的定量采用稱重方式，管道系統始終處于正壓密封狀態(tài)。 藥液的過濾通常由兩個0.22m的親水性除菌過濾器完成。過濾器安裝在316L不銹鋼的過濾器內。一個0.22m的親水性除菌過濾器安裝在灌裝機的緩沖罐上。另一個0.22m的親水性除菌過濾器安裝在無菌藥液儲罐前端。除菌過濾器與無菌藥液儲罐和灌裝緩沖罐同時進行SIP。SIP結束后，對過濾器進行使用前在線完整性測試。完整性測試前用注射用水對過濾器進行沖洗，其目的為濕潤過濾器濾芯和沖洗掉過濾器可能帶的可溶性雜質。 1.4無菌區(qū)域內使用的膠塞、西林瓶及器械的供給系統 這個系統的集成中，要求徹底解決目前膠塞滅菌后與灌裝機加膠塞間的污染問題，通過集成技術解決無菌操作區(qū)域器械和無菌內包裝材料轉移過程的無菌保證問題。后圖核心區(qū)域工程集成膠塞輸送的二種方式。 (1)使用膠塞清洗滅菌干燥一體機處理膠塞，通過帶RTP接口的專用無菌膠塞容器（罐）將膠塞機內膠塞無菌轉移至灌裝機的Active RABS旁，用提升機將膠塞容器提升至Active RABS接口高度，將膠塞容器旋轉180通過RTP接口與Active RABS上膠塞振蕩斗連接，將膠塞加入灌裝機的膠塞振蕩斗中，膠塞的無菌轉移過程如圖2。 (2)膠塞清洗和滅菌分離的方法，即膠塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包裝，然后在蒸汽滅菌機內滅菌。滅菌后膠塞運輸至灌裝機旁，在RABS膠塞緩沖區(qū)內去外包裝后進入Active RABS。在Active RABS內用手套開內包裝，之后加到膠塞桶內。Active RABS膠塞緩沖區(qū)內自帶A級層流區(qū)域，如圖3。 1.5核心區(qū)域使用的器械清洗與滅菌準備 核心區(qū)域內使用的所有直接或間接接觸藥液的容器具均采用CIP或器具清洗機清洗，以避免難以驗證的手動清洗。 小型容器和瓶及其他生產用具，通過無菌氣閘從無菌區(qū)域轉運到設置于1萬級非無菌區(qū)域內的器具清洗間，先經過初步手工清洗后，放入專門設置的器具清洗機內按程序清洗。然后進行裝配，再放入濕熱滅菌機滅菌。由于器具和罐通過清洗即可達到除熱源的目的，在濕熱滅菌前，無需再進行干熱滅菌。工程集成中采用清洗機的清洗結構應根據所需清洗的物品設計，此為凍干制造中應重點考慮的工程集成內容。 所有器具在濕熱前都必須使用蒸汽和環(huán)氧乙烷兩用滅菌包裝材料包裝，對需要傳入Active RABS使用的器具進行雙層滅菌呼吸袋材料包裝，器具包裝好后使用無菌袋封口機封口處理。 2 HVAC系統 核心區(qū)域無菌（潔凈）狀態(tài)形成與保持的關鍵依賴于良好的HVAC系統控制。由于核心區(qū)域的無菌要求，往往需要對區(qū)域內的空間進行必要的清潔消毒處理。因此，該區(qū)域內HVAC系統設計中的考慮遠比普通的凈化系統復雜，這也是系統集成的必要性和優(yōu)勢所在。 通常，在凍干粉針劑核心區(qū)域工程集成中，為生產線配置3~5套HVAC系統，分別滿足制造系統無菌與非無菌的要求、稱量活性粉末的控制要求、軋蓋過程產生鋁削的控制要求及特殊工藝設備產生的熱濕負荷控制的要求。當然，在核心區(qū)域工程集成中，在滿足工藝環(huán)境的有效控制的前提下，也應盡量考慮投資與運行成本的節(jié)約。圖4為一個典型核心區(qū)域帶消毒排風的HVAC系統流程示意圖。 目前，國內HVAC系統與國際水平差距較大，主要體現在對潔凈室內各空氣參數沒有有效的控制與管理，這主要是由于企業(yè)通常認為空氣參數不直接體現在產品的質量指標上，也不會直接面臨市場反映。因此，這也成為核心區(qū)域工程集成的重要注意方向。 3工藝用水系統 凍干粉針劑生產核心區(qū)域內很少使用工藝用水，工程集成中工藝用水主要在配料和內包裝材料和器械清洗中使用，與HVAC系統不同，目前國內工藝用水系統的水平與國際要求相去不遠，工程集成中主要考慮注射用水（WFI）的制備、貯存、分配及微生物與細菌內毒素的去除和控制。圖5為典型的凍干生產用注射用水（WFI）系統貯存和分配流程圖。 流程圖簡要說明：(1)各用水點獨立降溫運行，回水升溫至70℃的系統。該系統在滿足標準的情況下，各用水點溫度可根據工藝要求各不相同；(2)使用點冷卻器要求具有防止污染的雙端板結構，冷卻水使用7℃空調冷凍水。 4核心區(qū)域制藥工程集成中對個制藥工程項目的自動控制要求 核心區(qū)域工程集成中自動控制系統是工程集成成敗的關鍵。通常，在核心區(qū)域制藥工程集成中要使用自動控制集成技術將所有影響產品質量的各種參數集中在一起顯示和控制，并將關鍵工藝參數不可更改地記錄在產品的批生產記錄中。 核心區(qū)域工程集成需要將下列工程項目的自動控制系統再次綜合集中在一起控制和數據的集中檢測采集。 (1)原輔料的稱量數據的檢測、復核、采集、記錄和自動控制； (2)藥液的配制與含量、pH、溫度、與溶液重量比重等關鍵工藝參數的檢測、采集、記錄和自動控制； (3)藥液的過濾工藝和過濾器系統的完整性測試參數、流量等關鍵工藝參數的檢測、采集、記錄和自動控制； (4)配制過濾使用的關鍵設備和管道在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的關鍵參數的檢測、采集、記錄和自動控制； (5)灌裝系統裝量精度與偏差風險分析，通過自動控制系統完成并記錄； (6)自動進料裝置的裝卸料和運行參數自的檢測、采集、記錄和自動控制； (7)凍干機干燥工藝中各階段關鍵參數的檢測、采集、記錄和自動控制； (8)半成品軋蓋、產品泄漏（密封性）檢測、采集、記錄和自動控制； (9)潔凈室環(huán)境參數（溫度、相對濕度、空氣差壓、潔凈度、空氣流動方向、高效過濾器效率和泄漏、浮游菌、沉降菌）檢測、采集、記錄和自動控制； (10)HVAC系統參數（送風量、回風量、新風量、排風量、冷凍水溫度與流量、冷卻水溫度與流量、蒸汽壓力和溫度流量、送風干濕球溫度、閥門的開啟與關閉狀態(tài)等）的檢測、采集、記錄與自動控制； (11)工藝用水制備、貯存、分配與微生物控制關鍵參數（產水量、水溫、水壓、管道內流量與流速、閥門的開啟狀態(tài)等）的檢測、采集、記錄和自動控制。