(醫(yī)學課件)固有免疫系統(tǒng)及其應答醫(yī)學PPT

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.,1,固有免疫系統(tǒng) 及其應答,.,2,非特異免疫應答 (天然免疫應答 / 固有免疫應答),特異免疫應答(獲得性免疫應答 / 適應性免疫應答),,7-10天,抗原性異物,生來即有，非特異性，無免疫記憶,后天接觸抗原后獲得，高度抗原特異性，免疫記憶,,,,機體:應答Response,.,3,基本概念 固有免疫亦稱非特異性免疫，是生物體在長期種系發(fā)育和進化過程中逐漸形成的一系列防衛(wèi)機制。固有性免疫應答反應系統(tǒng)的組成包括三方面：組織屏障、固有免疫細胞及體液中的固有免疫分子,.,4,免疫防御,固有免疫,組織屏障,體表屏障:皮膚黏膜,內(nèi)部屏障:血腦屏障、血胎屏障,固有免疫細胞:中性粒細胞、單核/巨噬細胞、 NK、γδT、B1、NKT、肥大細胞等,固有免疫分子:補體、細胞因子、防御素、溶菌酶,適應性免疫,體液免疫: 抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體,細胞免疫,CTL,Th1及其釋放的CK,,,,,,,,,.,5,皮膚與粘膜,*機械性阻擋與排除作用,*分泌殺菌物質(zhì),*正常菌群的拮抗作用,血腦屏障,胎盤屏障,,,,1. 屏障結(jié)構(gòu),,物理屏障,化學屏障,微生物屏障,一、組織屏障及其作用,.,6,內(nèi)部屏障：血-腦屏障,阻擋血液中的病原體進入腦組織和腦室。,軟腦膜,脈絡叢的毛細血管壁,包在壁外的星型膠質(zhì)細胞,,.,7,內(nèi)部屏障:血-胎屏障,（基蛻膜）,絨毛膜滋養(yǎng)層細胞,母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜,胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞,,防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)。,.,8,二、固有免疫細胞,▽吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞,▽淋巴細胞：NK細胞、γδT細胞、B1細胞、 NKT細胞,▽樹突狀細胞,▽肥大細胞,▽嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞,,.,9,.,10,(一)吞噬細胞,單核巨噬細胞----大吞噬細胞,中性粒細胞----小吞噬細胞,,.,11,中性粒細胞(Neutrophil),特點：數(shù)量最多,產(chǎn)生快，存活期短。膜受體：IgG Fc受體，補體受體，PRR胞內(nèi)顆粒（與殺傷功能有關）溶酶體顆粒（含髓過氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）次級顆粒（含堿性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）功能：趨化、吞噬、殺菌、參與炎癥反應等，是非特異性免疫的重要組成細胞。,.,12,單核巨噬細胞(mononuclear phagocytes),血液中:單核細胞(monocytes),組織器官中：巨噬細胞表皮：郎格漢斯細胞結(jié)締組織：巨噬細胞(macrophages,??) 如庫普弗細胞、塵細胞、小膠質(zhì)細胞、破骨細胞,,粘附細胞(adherent cell),.,13,吞噬！,.,14,巨噬細胞,,(1)巨噬細胞表面受體,①模式識別受體,②調(diào)理性受體,③細胞因子受體,與識別和吞噬功能有關,,,.,15,①模式識別受體,,A.概念,PRR----指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體, 較少多樣性。,(pattern-recognition receptor, PRR),B.種類,主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體。,,.,16,PRR識別的配體---病原相關模式分子,,A.概念,PAMP----即PRR識別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。,(pathogen associated molecular pattern, PAMP ),B.種類,G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細菌和真菌的甘露糖，細菌或病毒非甲基化CpG DNA和病毒RNA等。,C.特點,PAMP通常只見于微生物而不存在于宿主細胞表面,是病原體及其產(chǎn)物所共有的、高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。,,.,17,② 調(diào)理性受體,IgG Fc受體(FcγR),,IgG Fc受體介導的調(diào)理作用,,補體受體介導的調(diào)理作用,補體受體(CR),,.,18,(2)巨噬細胞的主要生物學功能,,1)清除、殺傷病原體,2)分泌作用(細胞因子、炎癥介質(zhì)),4)加工、提呈抗原,3)殺傷靶細胞,促炎作用,免疫調(diào)節(jié),,,.,19,1)清除、殺傷病原體,,①氧依賴性途徑,反應性氧中間物(ROI):O2-, OH-, H2O2和 1O2等。,②氧非依賴途徑,反應性氮中間物(RNI): NO,吞噬體:酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素等,③消化和清除,多種水解酶:蛋白酶、核酸酶、脂酶、核酸酶等,.,20,2)分泌作用(細胞因子、炎癥介質(zhì)等),,趨化因子: 如IL-8、MIP-1α/β、MCP-1,----參與和促進炎癥反應,----免疫調(diào)節(jié),,IL-1、INF-γ、 TNF-α 、IL-12、IL-18，免疫促進作用,IL-10具有抑制作用(抑制M?、NK活化，抑制M?提呈Ag),促炎細胞因子: 如IL-1、IL-6、TNF-α,炎癥介質(zhì): 如前列腺素、白三烯、血小板活化因子,.,21,介導炎癥：分泌炎癥介質(zhì)，參與炎癥,.,22,免 疫調(diào)節(jié)功能：分泌多種細胞因子調(diào)節(jié)免疫應答,.,23,3)殺傷腫瘤和病毒感染細胞,▽巨噬細胞是專職抗原處理及提呈細胞,4)加工、提呈抗原，啟動適應性免疫應答。,▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子復合物→CD4+ T,▽內(nèi)源性抗原→抗原肽-MHCI分子復合物→CD8+ T,▽經(jīng)膜融合使溶酶體內(nèi)容物直接進入靶細胞；,▽直接釋放蛋白水解酶、溶細胞素和TNF-?等殺傷靶細胞；,▽ADCC效應。,活化的巨噬細胞才能有效地殺傷這些靶細胞。,.,24,,,,,,,,,,分泌,,,,,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,a,IL-8,GM-CSF,,細胞因子,,酶,,其它因子,,,殺傷,腫瘤細胞,,,抗原,呈遞作用,,前列腺素,白三烯,補體成分,纖維蛋白,結(jié)合蛋白,凝血因子,,溶菌酶,酸性水解酶,賴氨酸酶,酯酶,膠原蛋白酶,彈性纖維蛋白酶,,免疫調(diào)節(jié)作用,,吞噬并殺傷,病原微生物,,吞噬細胞的功能,.,25,概念：美.Steinman 1973形態(tài)呈樹突樣；具有一些相對特征性表面標志；抗原提呈能力強；能激活初始T細胞，免疫應答的始動者。,二、樹突狀細胞 簡稱DC （dendritic cells，D cells）,.,26,DC的分類,經(jīng)典DC（cDC）：參與免疫應答的誘導和啟動； 漿細胞樣DC（pDC）：活化后可快速產(chǎn)生大量I型干擾素，參與抗病毒固有免疫應答。,.,27,三、NK 細胞 ( Natural Killer cell),（一）NK細胞的一般特性,1）大顆粒淋巴細胞： 細胞體積較大，胞漿含有大的顆粒，類似單核細胞。不表達TCR或BCR 。,.,28,,2）天然殺傷細胞：天然既有殺傷靶細胞的功能，又能分泌大量IFN-γ，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,3）能迅速被激活：在急性感染早期能控制病原微生物 在體內(nèi)的迅速擴散。,4）表達IL-2、 IL-12受體，能被IL-2、 IL-12直接激活。,5）表面標志——CD56、CD16 、CD2、 CD11a/CD18(LFA-1)NK:CD3-CD56+CD16+,.,29,（二）NK 細胞受體的功能,,1.識別MHCI類分子的殺傷細胞活化或抑制性受體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同可分為以下兩類： （1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer immunoglobulin-like receptor，KIR) （2）殺傷細胞凝集素樣受體(killer lectin-like receptor，KLR),.,30,2.識別非MHC I類分子配體的殺傷細胞活化性受體 （1）NKG2D （2）NCR,.,31,3. 兩類受體的作用及其意義 兩類受體一般共表達于NK細胞表面，二者均可識別結(jié)合正常表達于自身組織細胞表面的MHC I類分子或非MHC I類分子。 在生理情況下，即自身組織細胞表面MHC I類分子正常表達時，NK細胞表面的抑制性受體與MHC I類分子間的親和力高于活化性受體，啟動抑制性信號，表現(xiàn)為NK細胞對自身正常組織細胞不產(chǎn)生殺傷效應。,.,32,而某些病毒感染細胞和腫瘤細胞表面MHC I類分子表達下降、缺失或其結(jié)構(gòu)異常時，NK細胞表面的抑制優(yōu)勢降低或喪失。此時，表達于NK細胞表面的非MHC I類分子的殺傷活化受體即可發(fā)揮作用，激活NK細胞，殺傷靶細胞。,,,,,,,,,,,,,,,,MHC-I+ 細胞,NK,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NK,,,,,,,,,,,,,,,,殺傷,不殺傷,MHC-I- 細胞,,,,,,,,,抑制性受體,（A）,（B）,,兩 種 NKCR 的 不 同 功 能,,MHC-I,,活化性受體,,.,33,（三）NK細胞殺傷靶細胞的作用機制1.直接接觸殺傷 ①識別靶細胞配體 ? 穿孔素、顆粒酶； ②Fas/FasL、TNF-a/TNFR-1途徑 ? 靶細胞裂解或凋亡；,.,34,2.抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）FcγRⅢ（NK細胞）+ IgG抗體(靶細胞) ? 細胞毒效應,.,35,四、NKT細胞 介于NK和T細胞之間，共表達TCR和NK細胞受體CD56（小鼠NK1.1）其表面TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，可直接識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原，且不受MHC限制。NKT細胞為固有免疫細胞，但可通過分泌CK，影響適應性免疫。,.,36,細胞毒作用：在相應抗原或細胞因子作用下，NKT細胞活化，并通過分泌穿孔素使某些病毒感染、胞內(nèi)寄生菌感染的靶細胞和腫瘤靶細胞發(fā)生溶解破壞；也可通過表達FasL，經(jīng)Fas/FasL途徑使上述靶細胞發(fā)生凋亡。,NKT細胞生物學功能,免疫調(diào)節(jié)作用：活化NKT細胞可分泌IL-4、12和IFN-g等細胞因子。IL-4可誘導CD4+Th0細胞向CD4+Th2細胞分化；IFN-g與IL-12協(xié)同作用，可使CD4+Th0細胞向CD4+Th1細胞分化。,.,37,五、 γδT細胞及其作用,分 布：粘膜和上皮組織中,表面標志和特征： （1）表面標志： 表達TCRγδ的 T細胞 （2）TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，非特異性,抗原識別譜： （1）HSP (2)異常表達的脂類抗原-CD1分子復合物 （3）某些病毒蛋白 （4）分枝桿菌產(chǎn)生的小磷酸化非肽分子。,功能：（1）抗感染 （2）抗腫瘤 （3）分泌多種細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)和介導炎癥反應,.,38,六、B1細胞及其作用,B細胞,B2細胞：參與特異性體液免疫應答,B1細胞：參與非特異性免疫,表面標志：CD5+、CD11+、CD23-、mIgM+ 不表達mIgD,發(fā)育不依賴于骨髓，具有自我更新能力的長壽細胞 抗原識別譜: 窄 （1）TI-2型多糖抗原 （2） TI-1型多糖抗原 （3）某些變性的自身抗原,抗體應答特點： （1）可通過BCR，直接與相應多糖抗原配體交聯(lián)而被激活（2）IgM型抗體為主 （3）不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換 （4）無免疫記憶,,,.,39,分 布 肥大細胞——呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的 上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處等微 生物進機體所必經(jīng)的“咽喉要道”。 膜分子 1.FcεRⅠ（IgE的Fc受體）2.C3aR 和 C5aR肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式 1.IgE-Ag ? 同F(xiàn)cεR I交叉連接2.與過敏毒素C3a和C5a結(jié)合,七、肥大細胞,.,40,八、嗜堿性粒細胞 (Basophil),1、具有IgE的Fc受體，參與Ⅰ型超敏反應。 2、抗寄生蟲感染。 3、具有過敏毒素（C3a、C5a）受體。,在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa染色的血涂片，嗜堿性粒細胞 胞漿中布滿深藍色細胞顆粒。透射電鏡下胞漿顆粒中充滿致 密物質(zhì),.,41,九、嗜酸性粒細胞 (Eosinophil),在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒細胞胞核為雙葉狀，胞漿中含有大量深紅色細胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒呈結(jié)晶狀。,.,42,(一)表達分子 1.高親和性FcεRⅠ 2.細胞因子受體 IL-5、趨化因子受體 (二)嗜酸粒細胞活化產(chǎn)物 1.釋放毒性顆粒蛋白 主要堿性蛋白 2.生物活性介質(zhì) 白三烯和血小板活化因子 3.細胞因子 IL-3和IL-5等 (三)生物學功能 1.殺傷寄生蟲和微生物 2.引起變態(tài)反應性炎癥損傷, 與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應答。,.,43,1.上皮細胞及其附屬成分的作用,物理屏障作用:皮膚黏膜 化學屏障作用：溫度、低pH、化學介質(zhì) 微生物屏障作用：正常菌群 M細胞（membranouscell/microfold cell)： 特化的抗原轉(zhuǎn)運細胞。,十、 其它免疫細胞,.,44,2.LAK細胞在IL-2的作用下，體外培養(yǎng)的淋巴細胞才能發(fā)揮強烈的殺傷功能，也叫淋巴因子激活的殺傷細胞。作用特點：能殺傷Tc、NK不敏感的腫瘤細胞,,細胞毒作用特點 Tc細胞 NK細胞 LAK細胞,,抗原預先致敏 ＋ － － 作用特異性 ＋ － － MHC限制性 ＋ － － 抗體（IgG）依賴性 － －/＋ － IL－2依賴性 ＋ ＋ ＋,,.,45,3.腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）,腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltuating lymphocyte,TIL）具有比LAK細胞更強的殺傷瘤細胞的作用。 LAK細胞具有廣譜殺瘤作用，而TIL細胞有特異殺瘤作用。 TIL前體細胞與殺傷T細胞的表面標記相同。,.,46,TIL與LAK比較的特征： 1 殺傷活性強50—100倍，因此在治療中可減少效應細胞和IL-2的用量，且對LAK治療無效的晚期腫瘤仍顯示一定療效； 2 主要由CD8+T細胞誘生而來，其殺瘤作用具有特異性； 3 宿主的免疫抑制狀態(tài)有利于TIL的殺傷作用，故治療時加用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，可明顯提高療效。 4可從手術切下的腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得TIL，經(jīng)加入IL-2共培養(yǎng)后，其生長、擴增能力均強于LAK細胞。,.,47,4.紅細胞,表面具有C3b受體，免疫粘附作用， 促進機體對病原微生物等抗原性異物的吞噬和清除。,.,48,三、固有免疫效應分子及其主要作用,,▽補體系統(tǒng),▽細胞因子,▽抗菌肽及酶類物質(zhì),.,49,1.補體系統(tǒng),,▽感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時，通過旁路途徑和MBL途徑激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生溶菌或溶細胞作用，發(fā)揮第一道防御功能。,▽生物學作用:,溶菌/溶細胞作用 (MAC),趨化/致炎作用 (C3a、C5a),調(diào)理和免疫粘附作用 (C3b、C4b),,.,50,2.細胞因子,,▽抗病毒細胞因子:IFN-α/β/γ,▽促炎細胞因子:IL-1/6、TNF-α等,▽抗腫瘤細胞因子:,IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ和NK細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。,.,51,可在細胞膜上形成離子通道，對細菌、真菌和某些有包膜病毒有直接殺傷作用。,3.抗菌肽及酶類物質(zhì),,(1)防御素 (defensin),(2)溶菌酶,▽存在于各種體液、分泌液和吞噬細胞溶酶體中。,▽水解細菌胞壁的肽聚糖，使G+細菌溶解。,(3)乙型溶素,▽破環(huán)G+菌的細胞膜。,.,52,四、固有免疫應答(innate immune response),,▽固有免疫應答作用時相,▽固有免疫應答的特點,▽固有免疫應答與適應性免疫應答的關系,.,53,固有免疫應答的作用時相,即刻固有免疫應答階段 早期固有免疫應答階段 適應性免疫應答誘導階段,.,54,1.即刻固有免疫應答階段,▽感染后0~4小時內(nèi)；,▽皮膚粘膜屏障、吞噬細胞、補體旁路激活、中性粒細胞等起作用。,2.早期固有免疫應答階段,▽感染后4~96小時內(nèi)；,A.巨噬細胞募集,B.巨噬細胞活化,C.B1細胞活化,D.NK、γδT、NKT細胞活化,▽絕大多數(shù)病原體感染終止于此時相。,.,55,3.適應性免疫應答的誘導階段,▽感染96小時后；,▽活化的APC：提呈pMHC 提供T細胞活化的第一信號；表達協(xié)同刺激分子 提供T細胞活化的第二信號；分泌細胞因子 促進T細胞活化和分化,,,,,,.,56,(二)固有免疫應答的特點,,1.固有免疫細胞的識別特點,▽模式識別受體(PRR),▽調(diào)理性受體—識別免疫復合物,---識別病原微生物或宿主凋亡細胞表面共有的特定分子結(jié)構(gòu) PAMP。,▽NK表面活化性受體,---識別腫瘤或病毒感染細胞表面特定的非HLAI類分子。,▽γδT細胞、B1細胞、NKT細胞的抗原受體---非特異性識別靶細胞表面特定的分子。,.,57,2.固有免疫細胞的應答特點,▽通過產(chǎn)生不同的細胞因子影響適應性免疫應答的類型；,▽迅速活化產(chǎn)生免疫效應，無克隆性擴增；,▽無免疫記憶和免疫耐受。,,,.,58,(三)固有免疫應答與適應性免疫應答的關系,1. 啟動適應性免疫應答,Mφ、DC提呈抗原、提供協(xié)同刺激分子、分泌CK等促進T細胞活化和分化。,2. 影響適應性免疫應答的類型,胞內(nèi)菌→ Mφ、DC分泌IL-12、IFN-γ→活化Th1細胞和CTL細胞→細胞免疫。,胞外病原體、寄生蟲→NKT細胞、肥大細胞分泌IL-4→活化Th2細胞，輔助體液免疫應答。,,,,.,59,,3.協(xié)助效應T細胞進入感染或腫瘤發(fā)生部位在感染或腫瘤發(fā)生部位固有免疫細胞和補體活化的趨化因子、促炎因子可介導效應T細胞與局部血管內(nèi)皮細胞粘附，定向進入相應部位。,.,60,4. 協(xié)助適應性免疫應答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應,(1)抗體(Ab)：,激活補體、調(diào)理促吞噬、ADCC等機制。,(2)Th1細胞：,Th1分泌IL-2、IFN-r、TNF-β → 活化單核巨噬細胞→使其吞噬殺傷功能增強，從而有效清除入侵的病原體。,.,61,天然免疫與獲得性免疫的協(xié)同作用,.,62,固有免疫和適應性免疫的主要特點,