分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進展 ppt課件

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1、抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究中最活躍的領(lǐng)域之一70年來主要是細胞毒藥物，臨床常用的有70余種分子靶向抗癌藥應(yīng)運而生，近10年來有10余種用于臨床傳統(tǒng)化療藥分子靶向藥作用靶點DNA、RNA和蛋白質(zhì)特定的蛋白分子與核苷酸片段特異性細胞毒性（cytotoxic），差細胞穩(wěn)定性（cytostatic）強治療效果差異很大某些效果明顯不良反應(yīng)常有（消化、骨髓）少有（皮膚及某些獨特反應(yīng)）經(jīng)濟/效益比 可承受目前難以承受 利妥昔單抗，美羅華（rituximab, rituxan, Mabthera）：揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕 作用靶點：CD20受體 基本原理：人/鼠嵌合的抗CD20單抗，為人IgGJK抗體

2、。它與B-淋巴細胞上CD20結(jié)合并誘發(fā)B細胞溶解，包括補體依賴細胞毒作用和抗體依賴細胞毒作用以及促進細胞凋亡等發(fā)揮治療作用。 適應(yīng)證與用法：B-NHL, 375mg/m2, Ivdrip, 1-2/w 4-6 效果與不良反應(yīng)：單用惰性B-NHL，ORR 5073% (CR 637%)，慢性B-LL/彌漫性小BCL ORR 13%(CR 0)，MCL ORR 2730%(CR 28.3%)，目前主要為R-Chemo，RI T 企業(yè)與上市時間：Roche pharma Led, 1997.11 曲妥珠單抗，希羅華，赫賽汀(Trastuzumab, Herceptin) 作用靶點：Her-2受體 基

3、本原理：第一個人源化單抗藥，它抑制Her-2/neu蛋白與EGFR家族其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體，減弱細胞生長信號的傳遞；通過單抗介導(dǎo)的NK細胞和巨噬細胞的抗體依賴性細胞毒效應(yīng)，殺死Her-2(+)乳癌細胞；下調(diào)VEGF和VGF等。 適應(yīng)證與用法：轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首次4mg/kg，維持2mg/ kg/w8w 效果與不良反應(yīng)：單用RR 1518%，生物化療(bioche- mo therapy)明顯增效(TAX RR3252%)，NVB，GEM，Xeloda及蒽環(huán)類） 寒顫，發(fā)熱與輸液相關(guān)反應(yīng)，心毒性(年齡、蒽環(huán)類、心臟病史) 企業(yè)與上市時間：Roche & Genentach 1998.10

4、 拉帕替尼(Lapatinib, Tykerb)：第二個乳腺癌分子靶向新藥 作用靶點：Her-1&2和EGFR 基本原理：新型多受體靶向治療藥，主要抑制細胞內(nèi)的EGFR和Her-2的ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活；通過與EGFR和Her-2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體結(jié)合來阻斷下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 適應(yīng)證與用法：Her-2(+)、經(jīng)蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗治療后復(fù)發(fā)的晚期或轉(zhuǎn)移癌乳腺癌?？诜?250mg/d 效果與不良反應(yīng)：第一線治療RR 28%，曲妥珠單抗失敗后第二線治療RR 8%，為小分子故可通過血腦屏障，治療腦轉(zhuǎn)移有效。聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱優(yōu)(TTP 27.1:18.6周，HR 0.57)

5、，皮疹和腹泄，輕微心毒性。 企業(yè)與上市時間：Glaxo Smithkline phama Ltd, 2007.3 甲碳酸伊馬替尼，格列衛(wèi)(Imatinib mystate, Gleevec, Glivec, STL 571)：靶向治療成功的范例 作用靶點：Bcr-Abl, PDGF-R, C-kit 基本原理：酪氨酸激酶的571號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制瘤細胞，抑制Bcr-Abl(+)和ph(-)的CML；抑制PDGT、SCF、C-kit的受體酪氨酸激酶及PDGF和SCF介導(dǎo)的各種細胞變化。 適應(yīng)證與用法：CML，GIST 口服 400600mg/d或開始200mg/d 效果與不良反應(yīng)：治療CML與GI

6、ST RR80%+ 水腫，腹泄，乏力，皮炎，出血(5%) 企業(yè)與上市時間：Novartis phama Ltd 2001.5 (CML) 2002.2 (EU) (GIST) 蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib matate, Sutent, SU 11248) 作用靶點：VEGFR-1&2, PDGFR-&, KIT, FLT-3與RET 基本原理：多靶點酪氨酸激酶抑制劑，有抗腫瘤及抗血管生成雙重作用。主要由細胞色素Cyp3A4引起代謝，有較長的半衰期(4186h)，適于單劑每日應(yīng)用。 適應(yīng)證與用法：二線治療GIST，晚期腎細胞癌，其他 50mg/d，口服連用4周，休息2周，6周為一周期。

7、效果與不良反應(yīng)：二線治療GIST，對imatinib耐藥的GIST III期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗mTTP和mPFS要長4倍，前者mTTP 27.3周，后者6.4周(P0.0001) PR6.8%:0%。另一報告TTP為23.7周:6.4周(P0.001)。治療晚期腎癌比IFN有明顯長的PFS，較高的RR和較差的Qol。 疲乏，胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、胃炎、消化不良等。皮膚脫色，一般輕至中度，嚴重的有肺栓塞(1.1%)，Pt(1.1%)，腫瘤出血(0.9%)，特別是甲狀腺功能淺退值得注意。 企業(yè)與上市時間：pfizer phama Ltd 2006.1(FDA) 2007.2 (EU)(世

8、界臨床藥物 2007;28(5):299-301) 索拉芬尼、多吉美(Sorafenib, nexavar, BAY 43-9006) 作用靶點：RAF激酶，VEGFR-2&3，PDGFR-，KIT，F(xiàn)LT-3和RET等 基本原理：具有雙重抗腫瘤作用，因它既可抑制RAF/ MEK/ERK通路直接抑制腫瘤生長；又可抑制VEGF和PDGF受體，阻斷腫瘤新生血管形成，間接抑制腫瘤生長。在異體移植模型上證明有廣譜抗癌作用與明顯的抗血管生成（MVD）。 適應(yīng)證與用法：腎細胞癌 400mg, Bid12周, 繼用或停藥 效果與不良反應(yīng)：I/II期試驗證明有效，PFS明顯長于安慰劑組（為24周:6周） ，I

9、II期試驗證實Sorofenib有明顯生長期益處，100%延長PFS，39%延長OS（HR0.27，P=0.018）。 皮疹（脫屑），手足皮膚反應(yīng)和疲勞。 企業(yè)與上市時間：Bayer pharma Ltd 2005.12 (腫瘤研究與臨床 2006;18(12):297-298) 西妥昔單抗、艾比特恩(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225) 作用靶點：EGFR 基本原理：是重組人鼠嵌合的IgG單克隆抗體。它與EGFR有很強的親和力，阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR相關(guān)的激酶的磷酸化和活化；促進EGFR的內(nèi)吞溶解，減少細胞表面密度，減弱細胞生長信號的傳遞而抑制腫瘤，它通過調(diào)節(jié)細胞周期

10、，抑制血管生成的轉(zhuǎn)移，促進凋亡等作用。 適應(yīng)證與用法：大腸癌；首次400mg/m2, 然后每周250mg/m2 效果與不良反應(yīng)：III期聯(lián)合組(C225+CPT11,n=218)：單用C225(n=111)=RR 22.9%: 10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位緩解時間=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p90%。Pt(暫時，10d可恢復(fù))周期神經(jīng)疾病(下肢感覺異常、遲鈍、麻木)占35%，多為IIII，日本報道可引起嚴重的肺損傷。 企業(yè)與上市時間：強生和千年公司研發(fā)（US） Ben Venue Laboratories InC (西安相森 2005.10 在國

11、內(nèi)上市) (腫瘤研究與臨床 2006;18(9):577-579) 重組人血管內(nèi)皮抑制素，恩度(Recombinant human endostatin injection Endostar YH-16) 作用靶點：VEGF 基本原理：為大腸桿菌工程菌發(fā)醇產(chǎn)品。重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品。主要通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。 適應(yīng)證與用法：III/IV期非小細胞肺癌。 單用：7.5mg/m2,15mg/m2+NS 250ml，靜滴34h 聯(lián)用(NP方案):7.5mg/m2(1.2105u/m2

12、)， 靜滴d114，休息一周，每3周為一周期24 效果與不良反應(yīng)：單用:RR 3% CBR 6668%， 聯(lián)用：初治(n=347)，RR 40%(NP+恩度): 23% (NP+NS); CBR:76.52%: 64.96%, mTTP(月): 6.61:3.65; mMST(月): 15.6:9.77，1ySR 64.8%: 31.83% (P0.01)； 復(fù)治(二線): RR 23.91%: 8.51%; CBR 65.23%:61.7%; mTTP(月): 5.72: 3.16, mMST(月)14.67:10, 1ySR59.45%: 29.87%。 主要心臟不良反應(yīng)(心肌缺血、竇性心

13、動過速, 輕度ST-T改變等一般輕至中度) ，少見有消化道反應(yīng)，皮膚及附件的過敏反應(yīng)。 企業(yè)與上市時間：煙臺麥得津生物工程股份有限公司 2005-9-12(SFDA) 吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib, Iressa, ZD1839) 作用靶點：EGFR 基本原理：EGFR-TK是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通道并與癌細胞的增殖和存活有關(guān)的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP結(jié)合部位與ATP競爭，通過抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，實驗證明它能抑制腫瘤細胞增殖，增加凋亡，減少血管生成和癌細胞浸潤與轉(zhuǎn)移。 適應(yīng)證與用法：NSCLC 250mg, QD,PO 效果與不良反應(yīng)：RR 11.

14、818.4%，CBR 50%+，1ySR 2935%，聯(lián)合化療未證實增效，東亞人群，女性，無吸煙史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK區(qū)突變與對EGFR-TKI的敏感性有關(guān)。皮炎，腹瀉，口腔炎，間質(zhì)性肺炎 企業(yè)與上市時間：AstraZeneca pharmaco Ltd, 2002.7(癌癥進展 2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544) 埃洛替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774) 作用靶點：EGFR 基本原理：是一種EGFR-TKI，它能與ATP競爭結(jié)合表皮生長因子受體(HERI/EGFR)酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化區(qū)，抑制磷酸化，阻斷并抑制系

15、統(tǒng)傳送核內(nèi)信息，從而達到阻止腫瘤發(fā)生。 適應(yīng)證與用法：NSCLC 150mg, QD,PO 效果與不良反應(yīng)： RR 1020%,CBR 50%上治療組(n= 488)：安慰劑(n=243)，mOS= 6.7月:4.7月；1ySR= 31.2%: 21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延長生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。 企業(yè)與上市時間：Roche& OSI/Geneteck 2004.11(癌癥進展 2005;3(5):477-480) 今又生(Gendicine rAd-P53) 作用靶點：攜帶治療基因P53進入靶細胞內(nèi)發(fā)揮作用 基本原理：是腫瘤基因治療藥物，由正

16、常人腫瘤抑制基因P53和改構(gòu)的5型腺瘤重組而成。前者是發(fā)揮腫瘤治療作用的主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，攜帶治療基因P53進入靶細胞類發(fā)揮作用，機理：啟動腫瘤細胞凋亡信號通路；抑制腫瘤細胞生存信號傳遞；抑制血管生成及細胞侵潤轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)化/放療抗性與調(diào)節(jié)免疫功能等。 適應(yīng)證與用法：頭頸部癌、胃癌等。1*10/12vp/支,iv,局部注射 效果與不良反應(yīng)：頭頸部癌，今又生+放療，ORR 93%，其中CR 64%，PR29%，單放ORR 79%，其中CR19%，PR 60% (p10cm (3支)，根據(jù)病灶大小按比例注射。 效果與不良反應(yīng)：聯(lián)合組(安柯瑞+PF) ORR 78.8%:39.6% (單用

17、PF)；NPC聯(lián)用ORR 86.5%，單用PF 27.1%，注射局部反應(yīng)，非感染性發(fā)熱、白細胞粒細胞減少，包括寒顫、頭痛、肌痛、乏力在內(nèi)的流感樣癥狀。 企業(yè)與上市時間：上海三維技術(shù)有限公司，2005展 望循證醫(yī)學(xué)促進腫瘤規(guī)范化治療 一種臨床實踐的新范例。 根據(jù)臨床研究證據(jù)的可信度分級和臨床推薦等 級：大致分M(薈萃分析)、C(對照臨床試驗)、 P(前瞻性試驗)、R(回顧性試驗)、L(文獻綜述) 和O(其他研究)等，通過對已有證據(jù)進行系統(tǒng)的、 標準化的分析，為制定診療措施提供依據(jù)。 目前不少腫瘤醫(yī)院規(guī)范了診療實施辦法。強調(diào)個體化治療原則與辨證治療 腫瘤一藥物一宿主之間存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系， 從腫瘤的不均一性(heterogeneity)，個別對待是 臨床治療的基本原則之一。 辨證論治是中醫(yī)治療的一大特點，有“同病異 治”、“異病同治” 分子靶向藥，在選擇適應(yīng)證時，要“辨病”，也 要“辨證”，如Herceptin主治Her-2高表達的乳癌 有效；對Her-2高表達的卵巢癌也有效。Imatinib 同樣治療CML和GIST。充分認識腫瘤藥物治療水平與存在的棘手問題，強調(diào)有綜合治療的概念。 謝謝！