【基金標(biāo)書】2010CB833200-具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學(xué)合成

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項(xiàng)目名稱： 具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學(xué)合成首席科學(xué)家： 馬大為 中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所起止年限： 2010年 1月-2014 年 8月依托部門： 上海市科委一、研究?jī)?nèi)容本項(xiàng)目的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題是針對(duì)具有重要生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物，發(fā)展高效和實(shí)用的合成路線，以及 闡明它們的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機(jī)制。本項(xiàng)目的將選擇一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物堿、環(huán)酯肽、皂甙 和萜類天然產(chǎn)物為 研究對(duì)象， 在綜合運(yùn)用化學(xué)各學(xué)科新概念、新知 識(shí)和新技術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)目標(biāo) 分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行巧妙設(shè)計(jì)，發(fā)展高效、高 選擇性的合成策略，實(shí)現(xiàn)一系列具有生物活性復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)合成。在合成方式上將重點(diǎn)發(fā)展基于串聯(lián)反應(yīng)、多組 分反應(yīng)、無(wú)保 護(hù)基合成、原子經(jīng)濟(jì)性、催化反應(yīng)的應(yīng)用和仿生合成等新合成策略。通過(guò)合成建立天然產(chǎn)物和其類似物的化合物庫(kù)，與生物學(xué)家合作進(jìn)行活性測(cè)試， 總結(jié)相關(guān)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于化學(xué)生物學(xué)研究的天然產(chǎn)物分子探針，以發(fā)現(xiàn)相應(yīng)天然產(chǎn)物的作用靶點(diǎn)。對(duì)于所 發(fā)現(xiàn)的活性和選擇 性更好的化合物，我 們 將深入探索其成為治療重要疾病藥物的可能性。在進(jìn)行目 標(biāo)分子的合成和相關(guān)生物學(xué)研究的同時(shí)，也將關(guān)注合成中的反應(yīng)方法學(xué)問(wèn)題， 發(fā)展一些高效、 選擇性好、具有普適性的新合成方法。本項(xiàng)目具體的研究?jī)?nèi)容的如下：1. 開展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，結(jié)果新穎，目前還沒(méi)有全合成的報(bào)道，有一定的合成挑戰(zhàn)性的天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成研究，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)它們的第一次全合成。這樣的工作也為加快后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化打下基礎(chǔ)。所涉及的目標(biāo)分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物堿類化合物 PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sieboldine A 和 Haouamine A/B；環(huán)肽類化合物 Piperazimycin A, Chloptosin 和 Celogentin C；皂 甙和萜類化合物 Sepositoside A, Solanoeclepin A, Micrandilactone A, Maoecrystal V 和 Ainsliatrimer A/B 等。2. 以天然產(chǎn)物全合成為目標(biāo)，發(fā)展和運(yùn)用有機(jī)合成的新概念、新方法和新技術(shù)，從而巧妙設(shè)計(jì)、發(fā)展具有普適性的高效、高選擇性的天然產(chǎn)物合成策略和全新全合成方法。重點(diǎn)研究基于計(jì)算化學(xué)、自由基反應(yīng)、碳正離子中 間體、烯酮中間體，包含串聯(lián)反應(yīng)、多 組分反應(yīng)、無(wú)保護(hù)基合成、原子經(jīng)濟(jì)性、有機(jī)小分子催化反應(yīng)等的新合成策略，成功實(shí)現(xiàn)一系列具有生物活性復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)合成。所涉及的對(duì)象包括：發(fā)展全新的基于不對(duì)稱[(5+2)+1] 反應(yīng)構(gòu)建八元碳環(huán)骨架的天然產(chǎn)物全合成方法學(xué)，完成天然產(chǎn)物 Asteriscanolide 和截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)的全合成；發(fā)展自然啟發(fā)的、基于合成砌塊含哌啶環(huán)天然產(chǎn)物全合成方法學(xué)，建立生物堿 Chaetominine，Haouamines A 和 B，以及stemocurtisin 類百部生物堿如 Stemocurtisine 和 Sessilifoliamide J 的全新合成路線；發(fā)展分子內(nèi)自由基偶聯(lián)和環(huán)合反應(yīng)策略，實(shí)現(xiàn)多聚吲哚類生物堿如Chimonanthine 和吲哚類生物堿如 Lapidilectine B 的全合成；發(fā)展基于碳正離子重排反應(yīng)，完成海洋天然產(chǎn)物 Spiniferin-1，Cortistatin A 和 Isocyclocitrinol A 的合成等。3. 在現(xiàn)有有機(jī)化學(xué)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合相關(guān)生物合成研究的成果，通過(guò)非酶催化，仿酶催化和酶催化三種不同類型反應(yīng)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)若干具有重要生理（生物）活性復(fù)雜天然產(chǎn)物的仿生合成，并探索和解決仿生合成中存在的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇型和立體選擇性等關(guān)鍵問(wèn)題。同時(shí)，通 過(guò)對(duì)基因克隆、基因功能以及相關(guān)酶學(xué)機(jī)制等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的研究，探索幾類復(fù)雜天然產(chǎn)物的生物合成途徑和機(jī)理，及其組合生物合成的可行性，為仿生合成和未來(lái)的新藥研發(fā)研究提供必要的理論支持和試驗(yàn)方法。同時(shí)揭示相關(guān)天然產(chǎn)物的生源合成機(jī)制。所研究的對(duì)象包括具有調(diào)控神經(jīng)作用的麥角生物堿、強(qiáng)抗菌作用的平板霉素、強(qiáng)抗腫瘤作用的雙四氫異喹啉生物堿 Et–743 和吲哚生物堿Communesin A，以及具有強(qiáng)抗腫瘤或抗菌等活性的阿進(jìn)霉素（Azinomycin）、谷田霉素（Yatakemycin）、Kosinostatin、Sanglifehrin A、硫肽類抗生素、Tetrocarcin–A （TC-A）和 Chlorothricin（CHL）等天然產(chǎn)物。4. 在以上三個(gè)工作的的基礎(chǔ)上，利用自己發(fā)展的合成策略和合成方法，開展上述天然產(chǎn)物的多樣性和生物活性導(dǎo)向的合成研究。為研究天然產(chǎn)物的活性機(jī)制以及結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系提供結(jié)構(gòu)多樣性和高內(nèi)涵的類天然產(chǎn)物化合物庫(kù)。5. 在以上四個(gè)工作的的基礎(chǔ)上，研究一些具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系。在此基礎(chǔ)上通過(guò)在分子中引入生物素，熒光片段等方法，發(fā)展一些尋找其可能靶分子的的“分子探針” ，以了解這些高活性天然產(chǎn)物的可能作用機(jī)制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時(shí)為新藥研究提供先導(dǎo)化合物和藥物篩選靶標(biāo)。6. 利用現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成以及相關(guān)方法學(xué)研究的良好基礎(chǔ)，針對(duì)某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物資源消耗過(guò)大，環(huán)境成本較高和日益增長(zhǎng)的需求等問(wèn)題，以化學(xué)合成途徑為研究切入點(diǎn)，發(fā)展高效， 簡(jiǎn)潔的化學(xué)全（半）合成方法與路線，從而提供對(duì)于某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的更經(jīng)濟(jì)性的獲取途徑，同時(shí)為基于這些天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。高產(chǎn)率、易操作、綠色環(huán)保的合成路線是這個(gè)課題追求的目標(biāo)。 所選擇的一些資源有限但是具有藥用前景的對(duì)象包括具有抗腫瘤活性的喜樹堿（Camptothecin）、長(zhǎng)春藤堿 (Vinbrastine)和小檗胺(berbamine)、云南白藥中的主要活性成分噴腦皂甙(Pennogenin) 、具有免疫抑制作用的雷公藤內(nèi) 酯醇(Triptonide)、具有鎮(zhèn)痛作用的帽柱木堿等。二、預(yù)期目標(biāo)總體目標(biāo):圍繞具有重要生物活性天然產(chǎn)物的化學(xué)合成研究中需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，開展多方位多層次的深入研究，建立富有我國(guó)特色的天然產(chǎn)物研究和開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)和學(xué)術(shù)體系。旨在國(guó) 際上率先完成一批具有重要生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成；發(fā)展一批對(duì)于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、實(shí)用的合成路線，為我國(guó)的新藥 研究和先進(jìn)藥物制造提供技術(shù)儲(chǔ)備；發(fā)展一些基于活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的“ 分子探 針” ，研究 對(duì)應(yīng)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機(jī)制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時(shí)為新藥研究提供先導(dǎo)化合物和藥物篩選靶標(biāo)；同時(shí)帶動(dòng)一些有機(jī)合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)我國(guó)有機(jī)化學(xué)的發(fā)展。五年預(yù)期目標(biāo):1) 完成 15–20 個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物的第一次全合成。2) 完成3–5類具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性的天然產(chǎn)物的作用機(jī)制的研究，爭(zhēng)取發(fā)現(xiàn)1–2個(gè)新的藥物篩選靶點(diǎn)。3) 通過(guò)多樣性導(dǎo)向的化學(xué)合成，仿生合成和生物合成等方式，得到2000–3000個(gè)天然產(chǎn)物的衍生物和類似物，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究，以期篩選出3–5個(gè)可以進(jìn)入有臨床前研究的藥物先導(dǎo)化合物。4) 完成 5–10 個(gè)資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物分子的合成路線；爭(zhēng)取得到 2 條以上適合工業(yè)放大生產(chǎn)的合成工藝。5) 發(fā)展 5–10 種有機(jī)合成的新方法。5年內(nèi)計(jì)劃在國(guó)際專業(yè)核心刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文150 篇。其中爭(zhēng)取在 J. Am. Chem. Soc. 和 Angew. Chem. Int. Ed. 這兩個(gè)化學(xué) 類頂尖期刊上發(fā)表論文20篇以上。同時(shí)申請(qǐng)發(fā)明專利 20 項(xiàng)。培養(yǎng) 80 名博士研究生，培訓(xùn)一批專業(yè)技術(shù)人員，形成3–4個(gè)具有國(guó)際先進(jìn)水平的從事天然產(chǎn)物化學(xué)合成研究的科研團(tuán)隊(duì)。三、研究方案1）總體思路在目標(biāo)分子的選擇方面，我們將主要考慮那些具有強(qiáng)的生物活性（如抗癌、抗炎、抗病毒，免疫抑制和對(duì)中樞神經(jīng)作用）的天然 產(chǎn)物，特 別是那些來(lái)源困難但是有明確藥用前景的天然產(chǎn)物。同時(shí)也考慮其結(jié)構(gòu)特征是否可以使得化學(xué)合成的方法和策略研究方面有所突破的天然產(chǎn)物。這一方面不僅可以促進(jìn)化學(xué)合成本身的進(jìn)步，同時(shí)所得到的成果也可以為天然產(chǎn)物的生物學(xué)研究以及進(jìn)一步的藥物開發(fā)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。在目標(biāo)分子的合成設(shè)計(jì)方面，將充分利用“反合成分析 ”的概念，參考生物合成的途徑，結(jié)合現(xiàn)代有機(jī)合成方法學(xué)的進(jìn)展，如運(yùn)用金屬或有機(jī)小分子催化的反應(yīng)、串聯(lián) 反應(yīng)和多組分反應(yīng) 等設(shè)計(jì)盡可能短的合成路線。在此過(guò)程中要重點(diǎn)考慮易得的原料，轉(zhuǎn)化過(guò)程中應(yīng)該 盡可能利用價(jià)廉、易得和環(huán)境友好的試劑， 設(shè)計(jì)的路線應(yīng)該盡可能會(huì)聚，使最 終完成的合成路線簡(jiǎn)單、高效并適合規(guī)?；苽渖踔凉I(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)也應(yīng)該考 慮設(shè)計(jì)的路線應(yīng)滿足合多樣性合成的需要。2）技術(shù)途徑及可行性在天然產(chǎn)物的合成路線設(shè)計(jì)和具體的合成探索中，我們將根據(jù)設(shè)計(jì)的合成路線進(jìn)行具體的研究，在實(shí) 踐過(guò)程中根據(jù)需要不斷改進(jìn)和完善合成路線，力爭(zhēng)盡快得到目標(biāo)分子。同時(shí)，根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，發(fā)展一些新的、比較通用的合成反應(yīng)和方法。如通過(guò)串 聯(lián)反應(yīng)、多 組分反應(yīng)、金屬或有機(jī)小分子催化的反 應(yīng)來(lái)構(gòu)建天然產(chǎn)物中常見的并環(huán)結(jié)構(gòu)和雜環(huán)單元等。所發(fā)展的新合成反應(yīng)和方法也要進(jìn)一步用于“ 多樣性導(dǎo) 向合成” 以驗(yàn)證合成反應(yīng) 或方法的普適性，并得到一批天然產(chǎn)物的類似物以供生物學(xué)研究。對(duì)于有進(jìn)行生物學(xué)方面深入研究?jī)r(jià)值的天然產(chǎn)物，將結(jié)合第一次全合成和參考其他仿生合成和高效合成的研究結(jié)果，利用“多 樣性導(dǎo)向合成”的概念，設(shè)計(jì)并合成一些天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，通過(guò)生物活性測(cè)試闡明結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系。綜合其活性、選擇性、毒性和生物利用度等性 質(zhì)，最后確定一些化合物進(jìn)行進(jìn)一步的成藥性探索。另外，根據(jù)結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系的結(jié)果，在分子中引入適當(dāng)?shù)臉?biāo)記單元如熒光素，生物素等，以得到活性保持并帶有標(biāo)記 的天然產(chǎn)物類似物。通 過(guò)和生物學(xué)家合作，用這些分子探 針來(lái)尋找對(duì)應(yīng)的天然產(chǎn)物的可能作用靶點(diǎn)或者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的可能通路，有助于我們理解天然產(chǎn)物的生物活性的成因，并利用相應(yīng)的過(guò)程建立適當(dāng)?shù)乃幬锖Y選模型。在針對(duì)有明確藥用前景的天然產(chǎn)物發(fā)展出高效的合成路線以后，結(jié)合工業(yè)放大實(shí)驗(yàn)的要求，進(jìn)一步改 進(jìn)合成路線， 優(yōu)化合成試劑 和操作步驟，爭(zhēng)取得到可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的藥用天然產(chǎn)物的合成工藝。項(xiàng)目組成員都有從事多年天然產(chǎn)物合成研究的經(jīng)歷并取得過(guò)具有國(guó)際先進(jìn)水平的成績(jī)。所選擇的目標(biāo) 分子大部分都具有重要的生物活性，特殊的結(jié)構(gòu)特征。設(shè)計(jì)的合成路線有比較大的合理性和可行性。同時(shí)，本項(xiàng)目的啟動(dòng)將會(huì)促進(jìn)項(xiàng)目組具有不同專業(yè)和不同特長(zhǎng)的成員之間相互啟發(fā)，相互借鑒，共同進(jìn)步。因此，我們有信心 5 年以后可以在以下的相關(guān)領(lǐng)域取得突破：1）在國(guó)際上率先完成一批具有重要生理活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成，以提高我國(guó)有機(jī)化學(xué)在國(guó)際學(xué)術(shù)界的地位。2）利用新策略和新方法，結(jié)合仿生合成和生物合成，發(fā)展一批對(duì)于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、實(shí)用的合成路線，為我國(guó)的新藥研究和先進(jìn)藥物制造提供技術(shù)儲(chǔ)備。3）發(fā)展一些基于具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的“ 分子探針 ”，與生物學(xué)家合作研究對(duì)應(yīng)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機(jī)制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時(shí)為新藥研究提供先導(dǎo)化合物和藥物篩選靶標(biāo)。4）帶動(dòng) 一些有機(jī)合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)有機(jī)化學(xué)學(xué)科本身的發(fā)展。3）創(chuàng)新點(diǎn)與特色：本項(xiàng)目的創(chuàng)新性在于利用全新的合成策略確定目標(biāo)分子的合成路線，并充分采用現(xiàn)代合成反應(yīng)或者發(fā)展新的合成方法學(xué)來(lái)完成天然產(chǎn)物的化學(xué)合成。通過(guò)合成不僅 可以得到天然產(chǎn)物本身，也可以通過(guò)改變中間體等手段，運(yùn)用“ 多樣性導(dǎo)向合成”的方式得到一批新結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，供進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系、天然產(chǎn)物的作用機(jī)制以及藥物開發(fā)研究使用。這種研究方式代表了國(guó)際上在天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域的潮流，也體現(xiàn)了我們?cè)诰唧w的研究對(duì)象和創(chuàng)新方法上的特色。本項(xiàng)目的另外一個(gè)特色是結(jié)合了化學(xué)合成、仿生合成和生物合成方式對(duì)于一些天然產(chǎn)物進(jìn)行合成研究。在研究過(guò)程中， 這些方式可以互相融合，達(dá)到相互促進(jìn)的作用。例如化學(xué)合成的分子可以變成仿生合成和生物合成的研究對(duì)象。在生物合成過(guò)程中得到的產(chǎn)量比較大的中間體，可以變成化學(xué)合成研究的原料。而有些化學(xué)合成中的重要中間體，可以通過(guò)微生物或者酶促反應(yīng)進(jìn)行一步或者多步的轉(zhuǎn)化，提高化學(xué)合成的效率。4）課題設(shè)置：根據(jù)本項(xiàng)目提出的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題、研究重點(diǎn)和預(yù)期目標(biāo)，我們計(jì)劃設(shè)立以下六個(gè)課題開展研究：課題一、復(fù)雜天然產(chǎn)物的首次全合成 承擔(dān)單位：北京大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：楊震 教授參加單位：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所主要學(xué)術(shù)骨干：王志剛、黃勇、李闖創(chuàng)、賈彥興，伍 貽康經(jīng)費(fèi)比例：16.0 %課題二、基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所課題負(fù)責(zé)人：姚祝軍 研究員參加單位：四川大學(xué)主要學(xué)術(shù)骨干：馬大為、孫建松， 楊勁松，唐功利經(jīng)費(fèi)比例：24.8 %課題三、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導(dǎo)向的合成承擔(dān)單位：蘭州大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：涂永強(qiáng) 教授主要學(xué)術(shù)骨干：厙學(xué)功，許鵬飛，梁永民，曹小平，樊春安，謝志翔經(jīng)費(fèi)比例：16.5 %課題四、資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成 承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所課題負(fù)責(zé)人：趙剛 研究員參加單位：北京大學(xué)主要學(xué)術(shù)骨干：余志祥，田偉生，翟宏斌，洪然經(jīng)費(fèi)比例：15.3 %課題五、重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成 承擔(dān)單位：四川大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：秦勇 教授參加單位：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所主要學(xué)術(shù)骨干：宋振雷，陳小川, 劉文，劉波經(jīng)費(fèi)比例：14.0 %課題六、全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成承擔(dān)單位：廈門大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：黃培強(qiáng) 教授參加單位：中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所主要學(xué)術(shù)骨干：李超忠，鄭嘯，丁 凱，孫炳峰，胥敏經(jīng)費(fèi)比例：13.4 %5). 各課題間的相互關(guān)系其中，在課題一中，我們將主要選擇一些目前還沒(méi)有合成報(bào)道，具有重要生物活性和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進(jìn)行合成研究，爭(zhēng)取在國(guó)際上完成它們首次全合成。這樣 的工作不僅可以展示我們的合成水平，同 時(shí) 也為在國(guó)際上率先開展相應(yīng)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究和進(jìn)一步的作用機(jī)制研究打下基礎(chǔ)。而這部分工作正是第二個(gè)課題，也就是基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容。在第二個(gè)課題里，我們將選擇 6 類已經(jīng)有合成基礎(chǔ)的具有很強(qiáng)的生物活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出進(jìn)行化學(xué)生物學(xué)研究的分子探針和新藥研究的藥物先導(dǎo)化合物。在課題二中我們將摸索出一些研究天然產(chǎn)物作用機(jī)制的研究方法，為我們?cè)诘谝粋€(gè)課題和以下四個(gè)課題中完成的天然產(chǎn)物和其類似物的進(jìn)一步生物學(xué)研究提供創(chuàng)新思路。在課題三中，我們將選擇一些有重要生物活性，并有一定合成基礎(chǔ)的天然產(chǎn)物，根據(jù)“ 結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)向”和“生物活性導(dǎo)向” 的需求，開展規(guī)模化的合成研究，以建立一個(gè)具有高內(nèi)涵的天然產(chǎn)物類似物的化合物庫(kù)。這個(gè)課題產(chǎn)生的結(jié)果可以為課題二中進(jìn)行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究提供新的化合物來(lái)源。同時(shí)，在本項(xiàng)目其它五個(gè)課題中研究的目標(biāo)分子，也可以成為本課題的先導(dǎo)化合物而開展進(jìn)一步結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導(dǎo)向的合成研究。課題四主要選擇有明確的成藥性前景，但是來(lái)源困難的天然產(chǎn)物進(jìn)行高效、實(shí)用的合成路線研究，以發(fā) 展出可以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)制備的合成工藝。這些課題的研究結(jié)果，不僅可以為新 藥開發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)，也可以為課題二提供進(jìn)行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究的化合物以及天然產(chǎn)物的合成路線。同時(shí)，由于本課題的實(shí)用性，也需要用多種方式來(lái)完成，這里的目標(biāo)分子也會(huì)成為課題五和課題六的研究對(duì)象。課題五的研究?jī)?nèi)容為重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成，這是一個(gè)有別于一般化學(xué)合成的課題。主要是借 鑒自然界中天然產(chǎn)物的生物合成途徑，發(fā)展類似的化學(xué)或者化學(xué)–生物結(jié)合的合成路線。本課題的結(jié)果可以為課題二提供進(jìn)行活性測(cè)試的化合物，也可以為其它四個(gè)課題的研究提供創(chuàng)新思路。在課題六中，我們將結(jié)合現(xiàn)代有機(jī)合成方法學(xué)的進(jìn)展，同時(shí)發(fā)展新的合成方法學(xué)，對(duì) 于一些天然產(chǎn)物進(jìn) 行創(chuàng)新合成路線的探索。本課題的結(jié)果可以為課題二提供進(jìn)行活性測(cè)試的化合物，也可以為課題一、三和四的研究提供新的合成設(shè)計(jì)。綜上所述，這 6 個(gè)課題存在很強(qiáng)的相輔相成關(guān)系。 課題一、三、四、五和六的研究結(jié)果都有可能為課題二，即分子探針的發(fā)現(xiàn)提供化合物來(lái)源和合成思路。而課題五和六的的研究會(huì)向天然產(chǎn)物的首次全合成（課題一）以及資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成研究（課題四）提供新的設(shè)計(jì)思路和解決方法。而課題一和課題四的研究結(jié)果會(huì)對(duì)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導(dǎo)向的合成研究（課題三）和全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成研究（課題六）提出新的問(wèn)題。這樣的密切關(guān)系使得在項(xiàng)目運(yùn)行過(guò)程中，各個(gè)課題之間能夠達(dá)到相互啟發(fā)，相互促進(jìn)的效果。四、年度計(jì)劃年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)第一年開展所選定的具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物堿、環(huán)酯肽、皂甙和萜類天然產(chǎn)物目標(biāo)分子的全合成研究；發(fā)展針對(duì)藥用天然產(chǎn)物的高效合成方法；開展對(duì)于部分天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導(dǎo)向的合成。并初步研究所合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系；全面地進(jìn)行有前期研究基礎(chǔ)的化合物的結(jié)構(gòu)改造工作，同時(shí)開展一些復(fù)雜天然產(chǎn)物的生物合成過(guò)程的探索和仿生合成的研究。建立相應(yīng)的合成方法學(xué)和合成模型研究；完成手性合成砌塊的工作，初步建立由此出發(fā)的 2－3 類天然產(chǎn)物的全合成路線；對(duì)于需要展開多樣性合成的目標(biāo)化合物優(yōu)化出較為合理的合成路線，為以后的工作提供充足的原料保障；同時(shí)對(duì)一些用于生物學(xué)研究的分子進(jìn)行發(fā)色基團(tuán)或生物素標(biāo)記。擬發(fā)表學(xué)術(shù)論文 20－25 篇；申請(qǐng)專利 4-6 項(xiàng)；培養(yǎng) 5－8 名博士。第二年在前期合成方法研究的基礎(chǔ)上，致力于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成策略的探索，特別是一些重要藥用化合物的關(guān)鍵中間體的高效合成方法；嘗試進(jìn)行關(guān)鍵步驟的嘗試，包括創(chuàng)造性地運(yùn)用新的合成方法和先進(jìn)的合成完成目標(biāo)分子的合成策略，并實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的骨架構(gòu)建；發(fā)展出 2－4 種高效、實(shí)用、 綠色環(huán)保的新合成方法，并完成 1－2 個(gè)藥用天然產(chǎn)物分子的合成以及基于新合成方法的 3－4 個(gè)天然產(chǎn)物的全合成；完成主要關(guān)鍵分子骨架的仿生合成途徑的構(gòu)筑以及年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)策略，以確認(rèn)它們?cè)趶?fù)雜分子合成中的有效性；設(shè)計(jì)高效的多樣性合成策略，進(jìn)一步推動(dòng)目標(biāo)分子的全合成；總結(jié)通過(guò)高效合成和多樣性合成建立的化合物庫(kù)及其構(gòu)效關(guān)系；研究將帶有發(fā)色基團(tuán)和生物素的探針?lè)肿佑糜谙嚓P(guān)活性的研究，研究青藤堿的抗炎活性機(jī)理。官能團(tuán)的引入；完成將具有天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生物學(xué)機(jī)理研究所需要的分子探針的獲取方法。擬發(fā)表學(xué)術(shù)論文 20-25 篇，申請(qǐng)專利4-6 項(xiàng)；培養(yǎng) 15－20 名博士。第三年在前兩年工作的基礎(chǔ)上，率先完成那些己經(jīng)建立合成方法和完成模型反應(yīng)研究的天然產(chǎn)物目標(biāo)分子，同時(shí)發(fā)展在核心骨架上引入官能團(tuán)的關(guān)鍵的合成方法學(xué)，對(duì)天然產(chǎn)物合成中出現(xiàn)的合成難題進(jìn)行針對(duì)性的攻關(guān)；進(jìn)一步完善已發(fā)展的合成方法和合成策略，推進(jìn)一些難度較大的目標(biāo)化合物的全合成；對(duì)合成的天然產(chǎn)物及其類似進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究；深入地開展天然產(chǎn)物探針?lè)肿拥臋C(jī)理研究，并開始以噬菌體展示克隆方完成 8－10 類復(fù)雜天然產(chǎn)物模型分子的合成和隨后的關(guān)鍵反應(yīng)方法學(xué)；優(yōu)化出能滿足分子多樣性需求的、普適性強(qiáng)的合成路線，完成 4－5 類天然產(chǎn)物類似物化合物庫(kù)的構(gòu)建；完成2－4 個(gè)藥用天然產(chǎn)物的合成路線的優(yōu)化；完成制備 Palau’amide 機(jī)理研究的活性小分子探針。擬發(fā)表學(xué)術(shù)論文 30-35 篇，申請(qǐng)專利4-6 項(xiàng)。培養(yǎng) 20－25 名博士。年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)法篩選 FR901464 和 Borrelidin 的靶蛋白。第四年通過(guò)前三年工作的積累，對(duì)復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成處于合成方法的成熟時(shí)期，對(duì)大部分的目標(biāo)分子的合成應(yīng)處于完成或接近完成階段；同時(shí)基本完成一些具有重要藥用價(jià)值天然產(chǎn)物的合成路線，開展反應(yīng)條件的優(yōu)化研究；基本完成幾類天然產(chǎn)物的多樣性合成方法和關(guān)鍵中間體的建立，及其相應(yīng)類似物的合成全面展開；對(duì)于部分選為生物學(xué)研究的探完成復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成關(guān)鍵中間體的制備，完成 5－6 個(gè)藥用目標(biāo)分子的合成及其類似物化合物庫(kù)的建立；完成對(duì)多樣性合成路線進(jìn)行整體性優(yōu)化；完成與青藤堿抗炎、抗免疫活性相關(guān)的個(gè)別靶點(diǎn)與機(jī)制的研究工作。擬發(fā)表論文 35-40 篇，申 請(qǐng)專利 4-6項(xiàng)；培養(yǎng) 20－25 名博士。年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)針?lè)肿拥臋C(jī)理研究逐步推向深入，分析與探針?lè)肿踊钚韵嚓P(guān)的靶蛋白，研究其作用機(jī)制。第五年復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成的完成階段；對(duì)其多樣性導(dǎo)向合成路線進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步擴(kuò)大化合物庫(kù)的規(guī)模及生物活性測(cè)試；對(duì)仿生合成和生物合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的新反應(yīng)、新現(xiàn)象進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)研究；對(duì)具有藥用工業(yè)化前景的天然產(chǎn)物及其類似物進(jìn)行合成路線的工藝優(yōu)化；全面推進(jìn)分子機(jī)制研究和作用靶點(diǎn)的確認(rèn)工作，總結(jié)整個(gè)項(xiàng)目的研究工作，為今后的學(xué)科科學(xué)問(wèn)題的深入研究和應(yīng)用研究做好技術(shù)上的儲(chǔ)備。項(xiàng)目中所提出的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成基本完成，其中具有極大挑戰(zhàn)性的目標(biāo)分子在世界上有望成為首次合成；完成化合物庫(kù)的建立，用于生物活性的篩選，并為以后相關(guān)研究提供寶貴的天然產(chǎn)物類似物的貯備；完成有望成為藥物先導(dǎo)化合物的分子的合成路線的優(yōu)化；成功發(fā)展優(yōu)越的合成方法，完成一系列重要化合物的仿生合成和生物合成；通過(guò)分子機(jī)制研究和作用靶點(diǎn)的確認(rèn)，發(fā)現(xiàn) 1－2個(gè)新的藥物篩選靶點(diǎn)。擬發(fā)表論文 45-50 篇。申 請(qǐng)專利 4-6項(xiàng)；培養(yǎng) 20－25 名博士。形成 3－4 個(gè)具有國(guó)際先進(jìn)水平的從事天然產(chǎn)物化學(xué)合成研究的科研團(tuán)年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)隊(duì)。