BRAF基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌中的應(yīng)用.ppt

《BRAF基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌中的應(yīng)用.ppt》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《BRAF基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌中的應(yīng)用.ppt（36頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

李永平 Doctor Li,BRAF基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌中的臨床應(yīng)用,2014-04-23,*,目錄 CONTENTS,,*,相關(guān)文獻(xiàn)回顧,1,*,BRAF文獻(xiàn)回顧,*,BRAF文獻(xiàn)回顧,*,BRAF文獻(xiàn)回顧,*,BRAF基因介紹,2,*,PTC中BRAF基因突變的分布,The worldwide prevalence of BRAF mutations in PTC,Endocrine-Related Cancer (2006) 13 455–464,文獻(xiàn)結(jié)論,※ B-RAFV600E mutation was found in 99 out of 260 PTCs (38%) ※ The B-RAFV600E mutation was present in 48.3% of cases of classic PTC (85 out of 176), in 17.6% (nine out of 51) of follicular variants of PTC, in 21.7% (five out of 23) of other PTC variants and in none of the ten poorly differentiated tumors. ※The B-RAFV600E was correlated with an older age at diagnosis (P =0.01) Endocrine-Related Cancer (2006) 13 455–464,BRAF基因突變的致病機(jī)理,The model illustrates the two major signaling pathways, the PI3K/Akt and the MAP kinase pathways。 The increasing color intensity of the circle represents the increasing progression and aggressiveness of the tumor. MAPK pathway, the Ras→Raf→MEK→MAP→ERK pathway.,Clin Cancer Res 2007;13:1161-1170.,Peng Hou, Dingxie Liu, Yuan Shan, et al.,,,BRAF信號(hào)通路,Expert Rev. Mol. Diagn. ? Future Science Group (2012),BRAF蛋白與KRAS蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通 路中上游調(diào)節(jié)因子，在 MAPK/ERK信號(hào)通路中起著 舉足輕重的作用； 通過(guò)這些途徑，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)，從而有效 應(yīng)對(duì)外界的信號(hào)刺激，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化， 抑制細(xì)胞的凋亡。,Ad P,RAS,BRAF,MEK,ERK,ERK,Nucleus,Nuclear gene regulation,Figure 1. Molecular signaling of the MAP kinase pathway. RTK dimerizes uponligand (growth factor, cytokine and hormone) binding and acquires ikinasedomain,leading to activation of RAS via a series of Ad Ps. Through cascadephosphorylation events, the activated RAS recruits BRAF to the cell membrane andactivates it. BRAF then activates downstream MEK, which in turn activates ERK. Theactivated ERK translocates from cytosol into nucleus to regulate gene expression. Ad P: Adaptor protein; RTK: Receptor tyrosine kinase.,Ad P,↓,↓,←,←,MAPK通路,,,Activation of MAPK signaling pathway by RAS, RET/PTC and BRAFV600E mutations.,,J Chin Med Assoc ? March 2010 ? Vol 73 ? No 3,MAPK通路負(fù)反饋,,,,J Chin Med Assoc ? March 2010 ? Vol 73 ? No 3,Proposed model of feedback inhibition in tumor cells with RET/PTC or RTKs and with BRAFV600E,*,BRAF與PTC,3,*,BRAF基因突變的臨床應(yīng)用,,,,,,協(xié)助診斷,判斷預(yù)后,指導(dǎo)治療,PTC,BRAF突變,*,BRAF基因突變?cè)贔NAB中的應(yīng)用,BRAF基因突變與臨床病理特征分析,32個(gè)研究 6372個(gè)患者 2個(gè)前瞻性 2個(gè)常規(guī)行CND 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 臨床分期 甲狀腺外侵犯 腫瘤大小 性別 年齡 多發(fā)病灶 有無(wú)包膜 亞型 血管侵犯 年齡與血管侵犯無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,BRAF基因突變預(yù)測(cè)DFS,BRAF基因突變陽(yáng)性患者更可能（ OR，3.06; 95％CI，1.10-8.47， P=.032）產(chǎn)生PTC的持久性/復(fù)發(fā)。,通過(guò)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)標(biāo)本檢測(cè)BRAF 突變狀態(tài)，對(duì)PTC的持久性/復(fù)發(fā)的 評(píng)估具有重要的預(yù)后價(jià)值。,Xing M. et al.J Clin Oncol JUNE 20 200927:2977-2982.,對(duì)FNA不能確診的患者的治療策略,對(duì)于細(xì)胞學(xué)診斷不確定的細(xì)針穿刺樣本進(jìn)行BRAF分析,BRAF V600E呈陰性（如果該患者沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素）,BRAF V600E呈陽(yáng)性患者,6-12月后再次接受穿刺檢查,全甲狀腺切除+中央淋巴清掃術(shù),→,→,Yale University：Adebowale J,et al. Reflex BRAF Testing in Thyroid Fine-Needle AspirationBiopsy with Equivocal and Positive Interpretation:A Prospective Study.Thyroid .2011.7(21):717-723,{,*,BRAF基因突變?cè)贑ND中的應(yīng)用,*,文 獻(xiàn) 解 讀,4,*,JAMA 解 讀,*,研 究 概 況,,不同研究中心死亡相關(guān)分析,,BRAF總突變45.7% 總死亡：56人 占3% 其中 45人BRAF基因突變 占80.4% 總死亡：BRAF（+）5.3%—BRAF（-）1.1%,不同病理類型死亡相關(guān)分析,All types ： 56/1849 (3.0) 45/845 (5.3) 11/1004 (1.1) .001 Conventional ： 39/1233 (3.2) 33/659 (5.0) 6/574 (1.0) .001 Follicular variant： 6/411 (1.5) 4/82 (4.9) 2/329 (0.6) .02,年齡及臨床特征死亡相關(guān)分析,,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義: 年齡大于45歲 尤其大于60歲 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義： 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 甲狀腺外侵犯StageI、II、III 腫瘤大小,Kaplan-Meier 生存曲線,Kaplan-Meier 生存曲線分層,Kaplan-Meier 生存曲線 年齡,結(jié) 論,※ BRAFV600E基因突變與PTC總死亡率明顯相關(guān)（80.4%） ※ BRAFV600E基因突變不是PTC死亡率預(yù)測(cè)的獨(dú)立因子，但給研究其分子機(jī)理及其他基因提供了依據(jù)（VEGF、c-MET等），更有利于分層研究 ※ 為PTC的預(yù)后判斷及治療提供了一定的依據(jù) ※ 鑒于PTC總體生存期長(zhǎng)，隨訪時(shí)間短,其死亡率相關(guān)性的原因尚不清楚，有待進(jìn)一步研究,*,NEJM 解 讀,*,研 究 概 況,結(jié) 論,※ 在FNBA-PTC中，如果細(xì)胞病理學(xué)不能確定，BRAFV600E基因表達(dá)分類預(yù)測(cè)良性的價(jià)值大于惡性 ※ 仍有15%的甲狀腺癌不能為全切除或不全切除提供依據(jù) ※ 基因表達(dá)細(xì)胞學(xué)區(qū)分良、惡性敏感性為100%，良性特異性為70%，故不能用于測(cè)定良性病變 ※ 為細(xì)胞學(xué)不能確定的甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)與否提供一定依據(jù)，減少二次手術(shù),*,展 望,5,個(gè) 體 化,科研：建立前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究：BRAFV600E基因在PTC手術(shù)中指導(dǎo)CND 指南：對(duì)所有DTC患者均應(yīng)進(jìn)行術(shù)后AJCC TNM分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度低、中、高危分層，以助于預(yù)測(cè)患者預(yù)后、指導(dǎo)個(gè)體化的術(shù)后治療和隨訪方案、交流患者醫(yī)療信息（推薦級(jí)別A）,問(wèn)題討論,Thanks！,