萬能粉碎機(jī)清潔驗證方案

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1、 清潔驗證方案 （粉碎機(jī)） 萬能粉碎機(jī)清潔驗證方案 一、概述： 1.概述 萬能粉碎機(jī)是藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備，對此設(shè)備清潔有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物對藥劑的污染。因此，制定切實可行的清潔操作程序，并進(jìn)行驗證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施。本驗證是按照驗證方案進(jìn)行，在生產(chǎn)結(jié)束后按清潔規(guī)程對萬能粉碎機(jī)進(jìn)行清潔，按取樣規(guī)程取樣并進(jìn)行檢驗，分析其結(jié)果是否能達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)清潔規(guī)程的有效性。 2.使用設(shè)備及生產(chǎn)品種 2.1使用萬能粉碎機(jī)，設(shè)備技術(shù)參數(shù)

2、見附件1。 2.2我們在試生產(chǎn)期間準(zhǔn)備生產(chǎn)********，產(chǎn)品特性見附件2。 二、驗證范圍： 本驗證方案適用于萬能粉碎機(jī)設(shè)備的清潔效果驗證。 三、驗證實施時間： ****年***月——*****年**月 四、驗證部門及職責(zé)： 部門 職責(zé)范圍 會簽 驗證 領(lǐng)導(dǎo) 小組 1.負(fù)責(zé)驗證方案的審批； 2.負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本方案規(guī)定項目的順利實施； 3.負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核； 4.負(fù)責(zé)驗證報告的審核； 5.負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。 質(zhì)量管理 負(fù)責(zé)人 生產(chǎn)管理 負(fù)責(zé)人 質(zhì)檢 中心 1.負(fù)責(zé)驗證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備

3、； 2.負(fù)責(zé)各種理化檢驗、微生物檢驗的準(zhǔn)備，取樣及調(diào)試工作； 3.負(fù)責(zé)根據(jù)結(jié)果出具檢驗報告單。 質(zhì)檢中心 負(fù)責(zé)人 質(zhì)量 管理部 1.清潔驗證方案的起草以及清潔驗證報告的完成； 2.對清潔操作進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)督和指導(dǎo)。 QA 車間 1.按清潔操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔； 2.配合清潔驗證工作。 車間主任 五、培訓(xùn) 驗證方案實施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過。本方案審核批準(zhǔn)實施后，首先組織相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。由清潔驗證方案起草人對主要實施人員進(jìn)行培訓(xùn)，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進(jìn)行培訓(xùn)。 六

4、、驗證目的： 1.根據(jù)2010年版GMP的要求，必須對設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，以保證藥品在生產(chǎn)過程中，設(shè)備清潔后的殘留不會對下一批產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，證明設(shè)備按萬能粉碎機(jī)清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后能達(dá)到工藝要求。 2.為達(dá)到上述驗證目的，特制定本驗證方案，對萬能粉碎機(jī)清潔效果進(jìn)行驗證。驗證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時，應(yīng)填寫驗證方案變更申請及批準(zhǔn)書，報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)。 七、驗證實施： 1.清潔方法： 生產(chǎn)結(jié)束后，按萬能粉碎機(jī)清潔操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔。 2.清潔關(guān)鍵部位： 根據(jù)萬能粉碎機(jī)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定最難清潔部位，作為棉簽擦拭部位。 3.檢查項目：

5、 3.1外觀檢查 對已清潔的萬能粉碎機(jī)進(jìn)行外觀檢查。 3.2 PH值檢測 對設(shè)備的最終沖洗水進(jìn)行PH值檢測。 3.3棉簽外觀檢查 用棉簽擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，對棉簽做外觀目測檢查。 3.4 微生物檢測 通過對擦拭取樣法取得的樣品用微生物限度檢測方法進(jìn)行檢測。 3.5 化學(xué)檢測 通過對擦拭取樣法取得的樣品用化學(xué)分析方法進(jìn)行殘留量檢測，證明是否殘留量在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，對下一批產(chǎn)品的質(zhì)量不會產(chǎn)生影響，并對驗證結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。 八、取樣及樣品處理及分析方法 1.取樣方法及取樣工具、溶劑 1.1 取樣方法 用棉簽擦拭取樣，此方法能對清潔關(guān)鍵部位直接取樣，通過考察有代

6、表性的清潔關(guān)鍵部位的殘留物水平評價生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來，檢驗的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況，為優(yōu)化清潔操作規(guī)程提供依據(jù)。 1.2 取樣工具和溶劑 進(jìn)行擦拭取樣時應(yīng)注意擦拭工具和溶劑對檢驗的干擾。常用的擦拭工具為棉簽，在一定長度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。棉簽應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解。 溶劑用于擦拭時溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來以便檢測，用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可以不同。一般為水、有機(jī)溶劑或者兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。 1.2.1

7、選擇溶劑的原則： ⑴ 溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)。 ⑵ 應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。 ⑶ 不得對隨后的檢測產(chǎn)生干擾。 1.2.2棉簽的選擇原則： ⑴ 能被擦拭溶劑良好地潤濕； ⑵ 有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。 ⑶ 能同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對檢測產(chǎn)生干擾。 1.3 取樣 用棉簽取樣時，應(yīng)將棉簽按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面進(jìn)行擦拭，但與前次移動方向垂直，制造對照品時，方法一樣。 棉簽擦拭取樣示意圖：

8、 1.3.1 殘留限度取樣 用4根蘸有純化水的無菌棉簽分別擦拭每個取樣部位100cm2，計4個不同的取樣部位，計算每100cm2的殘留物量。 1.3.2 微生物限度取樣 用3根蘸有無菌生理鹽水的無菌棉簽分別擦拭3個不同的取樣部位，每個取樣部位100cm2，計算每100cm2的微生物。 2.化學(xué)殘留物檢測方法： 見產(chǎn)品特性表（附件2） 3.微生物檢測方法： 將取樣后3個蘸有生理鹽水的無菌棉簽分別放于無菌生理鹽水100ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢測。取棉簽洗滌水1ml均勻涂布在每個培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，再倒入瓊脂培養(yǎng)基，35℃培養(yǎng)72小時，

9、觀察菌落數(shù)。每個棉簽菌落數(shù)=（菌落數(shù)總和總體積）。 4.取樣回收率計算方法： 分別配置0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml**********標(biāo)準(zhǔn)溶液，每個標(biāo)準(zhǔn)品溶液分別取三個2ml樣品涂布在10cm10cm的不銹鋼板上，用鼓風(fēng)機(jī)吹干。用4根蘸有純化水的無菌棉簽按要求擦拭不銹鋼片，用25ml乙腈萃取棉簽，HPLC測定回收率。 取樣回收率不得低于50%。 九、合格標(biāo)準(zhǔn)及測試結(jié)果 1.外觀檢查： 1.1合格標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備內(nèi)外表面無可見的污染物，無殘留物的氣味。 1.2測試結(jié)果：見附表3 2.棉簽外觀檢查 2.1合格標(biāo)準(zhǔn)：擦拭后棉簽應(yīng)干凈、無污染物、無變

10、色。 2.2測試結(jié)果：見附表3 3.PH值檢查 3.1合格標(biāo)準(zhǔn)：最后沖洗水應(yīng)與進(jìn)水PH值一致。 3.2測試結(jié)果：見附表3 4.微生物指標(biāo)： 4.1合格標(biāo)準(zhǔn)： 根據(jù)2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄1：無菌藥品確定合格標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級別 表面微生物（Cfu/100cm） 無菌D級 不大于200cfu/100cm（相當(dāng)于每1ml棉簽洗滌水不大于2cfu/ml） 4.2測試結(jié)果：見附表4 5.化學(xué)檢測指標(biāo)： 5.1.做殘留物檢測的品種確定： 萬能粉碎機(jī)為單一品種************生產(chǎn)設(shè)備，只需對**********做清潔后殘留物鑒別及檢測。 5

11、.2.檢測方法： 將取樣后4根蘸有純化水的無菌棉簽放于25ml乙腈中，用超聲波洗滌5分鐘，取洗滌水進(jìn)行化學(xué)檢測。 原料名稱 檢測方法 ******* 依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《**********》含量檢測項相關(guān)內(nèi)容 5.3.合格標(biāo)準(zhǔn)： 采用生物學(xué)活性限度法，即以最低日治療量的1/1000確定殘留物限度，本次驗證通過***********最低日治療量進(jìn)行計算，具體計算方法如下： 殘留物名稱 * MTDD（最低日治療量）/mg（MTDD=每次給藥袋（粒）數(shù)每袋（粒）有效含量每日最小給藥次數(shù)） 最小生產(chǎn)批量（B）/kg 單位制劑質(zhì)量（Uw）/g 日最多使用制劑數(shù)（Dd

12、） 設(shè)備接觸藥品表面積（SA/cm） 理論成品數(shù)（U）（U=1000B/ Uw） 取樣回收率（%） 保險系數(shù)（%） 單位面積允許殘留物量（Ld）（Ld=MTDD/1000U1/ Dd1/SA取樣回收率保險系數(shù)） 100cm2檢測面積允許殘留物量（L） （L= Ld100cm） 5.4 測試結(jié)果（附件5） 十、驗證結(jié)論 十一、驗證方案的審核和批準(zhǔn) 1.驗證方案的審核： 審核人： 日期： 年 月 日 2.驗證方案的批準(zhǔn)： 批

13、準(zhǔn)人： 日期： 年 月 日 十二、驗證周期 1.定期驗證 在生產(chǎn)工藝不變，生產(chǎn)設(shè)備不變和清洗方法不變的情況下，每兩年進(jìn)行一次設(shè)備清潔驗證。本次設(shè)備清潔驗證屬于周期性驗證。 2.變更后的驗證 在產(chǎn)品工藝發(fā)生改變時；在設(shè)備進(jìn)行大型維修或更換的情況下，須進(jìn)行清潔驗證。 附件1： 清潔驗證設(shè)備概況表 項目 內(nèi)容 設(shè)備編號 安裝位置 設(shè)備用途 附件2 清潔驗

14、證產(chǎn)品特性表 產(chǎn)品名稱 產(chǎn)品規(guī)格 產(chǎn)品批號 清潔日期 清潔方法 是否為共用設(shè)備 活性成分 需檢測殘留活性成分 附件3 清潔驗證外觀檢查結(jié)果表 驗證方法 標(biāo)準(zhǔn)測定 生產(chǎn)批號 檢查結(jié)果 目視 應(yīng)清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無痕跡殘留

15、 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 檢測人： 檢測日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 附件4 清潔驗證微生物檢查結(jié)果表 設(shè)備名稱 設(shè)備編號 產(chǎn)品名稱 取樣人 產(chǎn)品批號 取樣日期 取樣部位 合格標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品批號 取樣

16、點(diǎn) 檢測結(jié)果 檢測人： 檢測日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 附件5： 清潔驗證化學(xué)檢測結(jié)果表 設(shè)備名稱 設(shè)備編號 清場前生產(chǎn)產(chǎn)品名稱 取樣人 產(chǎn)品批號 取樣日期 取樣部位 需檢測殘留活性成分 合格標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品批號 取樣點(diǎn) 檢測結(jié)果 檢測人： 檢測日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期：