撲熱息痛的合成工藝設計及其生產車間平面布局生產工藝設計

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The condition of N-Acetyl-P-aminophenol（APAP）Synthesis by one-step process with p-nitrophenol. According the level of production technology and the request of produce productivity every year，design the technological process of preparation Synthesis（including reduce and acetylization ）and the production workshop planar configuration. Keyword:Paracetamol; N-Acetyl-P-aminophenol；one-step ；Synthesis ·vii· 前 言 撲熱息痛化學名為對乙酰氨基酚，是一種起效快、作用持久、又比較安全的非抗炎類解熱鎮(zhèn)痛藥。人工合成已有100多年歷史，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經痛等其解熱作用與乙酰水楊酸相似，并具有中、輕度的止痛效果，對消化器官刺激小，極少有過敏反應發(fā)生。毒性低，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。對阿司匹林過敏者，對對乙酰氨基酚有很好的耐受性，因而特別適合于不能應用羧酸類藥物的病人。 目前，由于非那西丁、氨基匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥的毒負作用較大，臨床上已不再使用，有關藥廠生產的解熱鎮(zhèn)痛藥除某些老品種外，均以對乙酰氨基酚代替其它乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，因此對其生產工藝的的研究也十分重要。 此外，它還可用于藥物撲炎痛的合成，以及作為某些藥物的合成中間體，如：新型法祛痰藥鹽酸氨溴索，鎮(zhèn)痛藥丙帕它莫等。另外，還用于制造偶氮染料，照相感光藥品和過氧化氫的穩(wěn)定劑。 國內外關于撲熱息痛的合成方法很多。國內外幾種關于撲熱息痛的主要合成方法：一步合成法，二步合成法。指出其中最有潛力的合成方法為一步催化合成法。 產品介紹及理化性質 產品名稱：對乙酰氨基酚 化學名稱：[N一(4一羥基苯)乙酰胺] 別名： 撲熱息痛、潘那度爾、醋氨酚 英文名：N-Acetyl-P-aminophenol(縮寫APAP) 分子式: C8H9NO2 結構式： 主要劑型：片劑、膠囊劑 知名產品有:泰諾、日夜百服嚀、白加黑、感康、快克、必理通等 質量規(guī)格：外銷符合英國藥典（B.P 98版）,美國藥典(U.S.P 25版);內銷符合中國藥典2000版.通常含撲熱息痛原料藥劑 90-96%,混配其它添加劑,一般控制含水量≤2%,粒度＜14目 撲熱息痛為白色、類白色單斜形晶體或結晶性粉末。分子量：151.16，無臭，味微苦。密度1.293克/立方厘米，熔點為168-172℃ 。在空氣中穩(wěn)定，在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水、石油醚中微溶， 水溶液呈弱酸性（PH5.5-6.5） 一 設計目的及意義 1.1撲熱息痛國內外市場分析 撲熱息痛是當今世界醫(yī)藥市場上頭號解熱鎮(zhèn)痛藥及暢銷時間較長的傳統(tǒng)普藥，也是我國原料藥中產量最大的品種，多年來國內外市場持續(xù)走好，產銷兩旺。 1.1.1國際市場銷售量穩(wěn)步增長 由于撲熱息痛藥效確切，安全可靠，適用領域不斷擴大等突出特點，在美國和歐洲的OTC解熱鎮(zhèn)痛藥市場中，多年來一直占全部解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額近一半的市場份額，年消費量達到7萬多噸，消費金額約100億美元。美國是世界上最大的撲熱息痛消費市場，目前年消費金額約為10億美元。多年來美國、加拿大、德國、印尼、泰國、韓國、越南一直進口撲熱息痛，且數(shù)量巨大。 ? ? ??最近，英國、荷蘭等西方權威醫(yī)學研究機構不斷發(fā)現(xiàn)撲熱息痛一些新的藥理作用，如對心血管的保健理療作用；可以大大減少婦科癌病危險；對孕婦、兒童的特效適用性等等。這些新藥效的發(fā)現(xiàn)，引起醫(yī)學界和廣大公眾對撲熱息痛的極大興趣，也促進了撲熱息痛強勁的市場發(fā)展趨勢。近年來，世界范圍內撲熱息痛銷售額一直呈穩(wěn)步增長態(tài)勢。預計到2010年，全世界撲熱息痛消費量將達到10萬多噸。 ? 1.1.2國內市場內銷出口兩旺 目前，中國撲熱息痛生產量接近3萬噸，占世界總產量的約45%。年出口量近2萬噸，主要出口美國、德國、泰國等，還有大量經香港轉口貿易，其中出口到美國的約占美國進口總量的20%。近年來，我國撲熱息痛的出口量還將穩(wěn)定增長，預計年增長率可達8%，到2005年，出口量可望超過3萬噸。 ? ? ??在出口量大幅增長的同時，國內撲熱息痛消費量每年也以較高的速度增長，2000年達到1萬噸左右。據(jù)統(tǒng)計，1993年-2000年間，撲熱息痛國內使用量平均每年遞增16%，遠高于其他解熱鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林同期年遞增10?%。 ? ? ??目前，與撲熱息痛有關的制劑產品的總銷售額已達到每年30多億元，成為我國銷售額領先的醫(yī)藥制劑產品。據(jù)預測，我國撲熱息痛的消費量還將以年均超過8%的速率增長，預計到2005年，國內消費量將達1.5萬噸，加上出口，我國撲熱息痛的總需求量將超過4.5萬噸。 1.2國際市場的良好發(fā)展機遇 當前，世界范圍內化工生產中心正從發(fā)達的歐美國家向亞太市場轉移，使中國原料藥本來擁有的比較優(yōu)勢更加明顯，將更加鞏固我國最大的原料藥出口地位隨著國際上OTC用量逐步增大及環(huán)保法規(guī)更加嚴厲，將促進我國撲熱息痛原料藥的快速發(fā)展。 ? 1.3 工業(yè)生產中遇到的問題及對策 國內撲熱息痛生產普遍存在著生產能力小，工藝落后，污染嚴重，無原料配套能力，生產成本高，管理水平低，出口產品檔次低，特別是這些廠家用于生產撲熱息痛的原料對氨基苯酚都是采用鐵粉還原法生產，產品質量差，雜質含量高，尤其是重金屬含量高，消耗高、污染嚴重，使得撲熱息痛產品質量難以得到保證，無法進入國際一級品市場，仍以低檔次產品出現(xiàn)在國際市場上，使得我國生產的撲熱息痛產品在國際市場上缺乏競爭力。 近年來，隨著APAP的新用途的開發(fā)，其需求量相應的增加有的生產工藝和生產規(guī)模已經不能滿足當前的需要。因此開發(fā)新的工藝提高其產量，減少環(huán)境污染成為亟待解決的問題。對于二步法無論如何改進PAP的生產方法，都難以克服其生產過程中以及精制PAP所產生的大量三廢污染。此外分離出來的PAP極易被氧化，這將降低APAP的產率。采用一步法，在不分離出PAP的情況下直接進行酰化是解決上述問題的理想方法。我國現(xiàn)在生產APAP大都采用PNP鐵粉還原，?；谩０l(fā)達國家采用了加氫工藝代替鐵屑還原。特別是催化加氫一步合成工藝，具有生產工序少，產品收率高，節(jié)省能源，環(huán)境污染小，生產成本低等特點。但由于Pt、Pd等催化劑昂貴，無疑將提高生產成本。若能用較廉價的催化劑(如鎳等)進行一步合成勢必成為最有發(fā)展前途的合成工藝。 對硝基酚一步加氫還原生產對乙酰氨基酚的方法，具有節(jié)省能源、生產工藝少、產品收率高、環(huán)境污染小、生產成本低等特點，針對我國目前化工原料緊張、能源緊張、重視環(huán)保的現(xiàn)狀，此方法具有重要的實際意義，是實現(xiàn)工業(yè)化生產的較理想的工藝。 二、 設計任務 a) 設計項目：撲熱息痛的合成工藝設計 b) 產品名稱：撲熱息痛 c) 生產能力：600噸/年 三、撲熱息痛的國內外合成工藝 3.1 對乙酰氨基苯酚的二步合成法 由不同的原料經不同的方法合成PAP，再對其進行?；频脤σ阴０被健? PAP的合成: 3.1.1 以對硝基苯酚為原料[2-5 ] (1)鐵粉還原法 以PNP為原料，經鐵粉還原后，將鐵泥濾除，濾液冷卻結晶，再經重結晶、干燥等步驟制得成品。此法工藝簡單，技術成熟，但收率低，產品質量不穩(wěn)定，生產1 t PAP會生成2～3 t廢鐵泥和大量廢水，嚴重污染環(huán)境。國外許多國家已淘汰此法，1984年化工部已禁止采用此法建廠或擴產。 (2)催化加氫法 該法一般以Pt／C、Pd／C作催化劑，在大約0.2～0.5 MPa，70～90℃加氫還原PNP制備PAP粗品。催化劑昂貴，國內未見有工業(yè)化生產報道。 國外有報道用Ni—A1-Pd-Zn復合催化劑加氫還原PNP，收率達到90% ～95% 。催化劑活性穩(wěn)定，運轉500 h，不用再生。但該法催化劑制備復雜且損失率高達0.81～1 g/kg 氫化產物。 也有報道使用預中毒Raney—Ni催化劑，收率較鐵粉還原高，且三廢少，質量好。有人用改用骨架Ni催化加氫制PAP，該法避免了環(huán)上加氫，且催化 劑套用穩(wěn)定性好?！? (3)電解還原法 該方法是將PNP在10％～30％水溶液、電解密度3.14～8.38 A ·、4O～70℃ 、TiO2／Ti電極、Ti陰極旋轉條件下進行的，產率70 ％左右。但未見有工業(yè)化報道。 3.1.2 以苯酚為原料[6-8] 以苯酚為原料的有苯酚亞硝化法，苯酚偶合法，以及對苯二酚氨化法和對苯二胺水解法。其中以前兩種方法為主。苯酚亞硝化法是苯酚在O～5℃與亞硝酸鈉和硫酸作用，生成對亞硝基苯酚，再經還原、酸析，可得PAP。苯酚亞硝化有多種處理方法，但都存在耗用大量有機溶劑、反應容積效率低、生成物分離損失大、溶劑回收分離困難等問題。加之操作條件苛刻，收率低，質量差，毒性大，環(huán)境污染嚴重，國內外已不再用此工藝生產了。 苯酚偶合法是苯胺與亞硝酸鈉和鹽酸在低溫下（O～5℃）反應，制得重氮鹽，后者和苯酚偶聯(lián)生成偶氮化合物。偶氮化合物再經還原生成PAP和苯胺，其中還原偶氮化合物的方法主要有化學還原法、電解還原法和催化加氫還原法等。本方法原料易得，收率高，苯胺可回收。 3.1.3 以硝基苯為原料[9-30] . 以硝基苯 為原料制取PAP，原料易得，工藝途徑多，將低成本的潛力大，是近幾年來研究的熱點。制備方法可分為3種：金屬還原法、電解還原法和催化加氫還原法。其主要反映機理均為硝基苯被氫化生成苯基羥胺，然后進行Bamberger重排制得PAP。 (1)金屬還原法[10-12] 該法是在稀硫酸中，以鋁粉或鎂粉為催化劑將硝基苯一步還原為PAP。還可以用鋅粉為催化劑。該法工藝簡單，但金屬消耗量大，且存在回收利用等后處理問題，因此難于大規(guī)模生產。 (2)電解還原法[13-16] 該法在80-90℃下，以20-30％硫酸作介質，加入少量表面活性劑，通過電解使置于陰極上的硝基苯還原生成PAP。影響因素主要有電極材料、電解液的組成、電壓和電流密度的控制等。一般用金屬為陽極，汞為陰極。發(fā)泡金屬電極具有孔隙率高、比表面積大、傳質速率高，且對電解液的流通阻力小等許多優(yōu)秀的特性。用其做陰極材料進行硝基苯電解還原為對氨基苯酚將具有一定的優(yōu)越性。采用隔膜式電解槽，通入氮氣保護，可以防止PAP氧化和減少氧化偶氮苯的產生，據(jù)報道TiO2/Ti做電極效果較好。 該法操作簡單、流程短、產品純度高、污染小、但由于技術難度高，生產控制要求嚴格，且電耗大，因此在我國尚未實現(xiàn)工業(yè)化 (3)催化加氫還原法 該工藝大多是采用15-40％稀硫酸，用鉑、鈀等貴金屬催化劑，以硅藻土、硅膠、沸石分子篩、活性炭、? -Al2O3、? -Al2O3和TiO2等為載體。也可用銠、銥和釕等其他鉑族金屬作催化劑。另外，也可將鉑與鈀、銠、銥、釕及金并用，有無載體豆科。反應條件為：70-110℃ , 0-1Mpa。 溶劑對該反應的影響較大，一般采用有機酸和稀硫酸、醇等為反應溶劑，加入表面活性劑和相轉移催化劑來增加硝基苯在溶劑中得溶解度。加入二硫化物來勢催化劑部分中毒，加入水溶性有機溶劑來減少水油兩相的混溶，從而使反應的選擇性增大。反應后，用固體吸附劑來吸附部分為溶解的硝基苯。影響該反應的主要因素是催化劑、溫度、壓力及酸溶液的組成。 PAP的?；痆31-32]： PAP主要用醋酐進行酰化，各國科學家都不斷地對這種方法作出改進。據(jù)文獻報道，用醋酐在醋酸乙酯或醋酸中代替水介質，可提高?；实?2.2%，且溶劑易回收，廢水污染降低。 ?；磻郊癙AP的一些酰化方法如下: (1)在含對氨基酚硫酸鹽和苯胺硫酸鹽的水溶液中，用氨水調節(jié)pH 到5，用蒸餾水除去苯胺后在20℃用醋酐?；?，同時用氨水維持pH 在5，可得到含量為95%的APAP (2)PAP在鹽酸水溶液中用活性炭純化，以Na2SO3為保險劑，再用醋干?；傻玫剿幤芳堿PAP (3)將PAP溶解在1O ％醋酸中，在85～90℃下，加Na2S2O4，在一定時間內加人醋酐，在85℃進行?；傻眉兌?99 ％的APAP。 在?；倪^程中加人二氯化鈷等催化劑將有利于酰化的進行。 酰化的技術關鍵是：如何防止PAP被氧化，并將其氧化產物除去；如何控制酯化和?；母偁帯? 3.2 APAP的一步合成法[33～37] 國內也有許多科研單位，進行了對硝基酚一步法的實驗室研究，并改進了催化劑。方巖雄等研究了Pd／C催化對硝基酚加氫一?；徊椒ê铣葾PAP中溶劑效應對APAP收率的影響，認為最佳的溶劑是醋酸，最佳的硝基酚：乙酸=2 -5，APAP的收率可達95％。后來方巖雄等將催化劑改為Pd—La／C，APAP的收率達97％。張維剛等用鈀炭顆粒作催化劑，采用固定床“一步法”連續(xù)合成APAP，對硝基酚轉化率100％ ，P選擇性達95．0％ 以上。又研究了采用間歇攪拌反應釜一步合成APAP的總反應動力學行為，結果表明溫度對總反應有明顯影響。按照經驗模 回歸的總反應動力學方程式為： 3.2.1 以苯酚為原料 以苯酚為原料，以聚磷酸為催化劑，與冰醋酸和NH2OH 的衍生物或鹽，在8O℃反應后用冰水處理，再用10％ NaOH調節(jié)pH值到4，經回流、冷卻、萃取等步驟得APAP，純度可達98％ 。反應式為： 3.2.2 以PNP為原料 以PNP為原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5％Pd／C作催化劑，催化氫化繼而乙?；徊胶铣葾PAP，總收率為8O ％。美國專利采用5％ Pd／C催化劑將PNP還原一半后加人乙酐，使加氫與?；瑫r進行，總收率為81.2％ 。反應式為： 采用Pd—La／C催化加氫一步合成的最佳工藝條件為：溫度140℃ ，壓力0．7 Mpa，時間2 h，收率97 ％。另有文獻報道，PNP在H2SO4 、H3BO3中與Pd混合，通人H2氣，產物酰化可得APAP，硼離子可以和反應的副產物及有色物質絡合，從而得到高純度的APAP。 3.2.3 以對亞硝基酚為原料 對亞硝基酚在Pd／C催化劑作用下，在醋酸異丙酯、醋酸和醋酐的混合物中經連續(xù)還原和乙?；傻玫紸PAP。 3.2.4 對苯二酚與乙酰胺直接縮合 對苯二酚和乙酰胺在ZSM 分子篩的催化下，在真空Carius管中，300℃ 反應1 h可縮合得到APAP，轉化率為93．6％ ，摩爾選擇性為45．9％ 。若以硅酸鈦為催化劑，則摩爾選擇性為67．5 ％，轉化率為9O．8％ 。反應式為： 3.3 重排法[38-43] 對羥基苯乙酮在KI、醋酸酯存在下，經Beck—mann重排可得APAP。進行Beckmann重排反應時，常用氯化亞砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化劑，文獻報道對羥基苯乙酮于液體二氧化硫中用氯化亞砜作催化劑，收率88．7 ％，但需-5O ℃低溫，反應條件苛刻。用氯化亞砜在回流下通氮氣進行重排，并加人少量碘化鉀以防止3一氯一4一羥乙酰苯胺副產物的生成，收率99％ 。 對氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加熱到100℃ ，反應一定時間后，真空蒸除溶劑．可得到含量95％ 的粗APAP。 3.4 生化合成法[ 38～43 ] 生化合成法是利用生物工程技術進行APAP的生產研究。通過在釀酒酵母中表達一個融合基因，可產生一個由鼠肝細胞色素P450和NADPH一細胞色素P450還原酶基因構成的融合酶。該酶同時具有氧化和還原能力，可提供比單一細胞色素P450更為有效的電子轉移系統(tǒng)。借助轉基因酵母可使乙酰苯胺對位羥化，其產率為33nmol/mL。 生化合成法選擇性高，是近年來醫(yī)藥合成中最新方法，該法具有較大的潛在研究價值。國外已經有人用化學方法模仿細胞色素P450酶進行苯環(huán)上取代基羥基化的研究，并制得了APAP。 四 工藝路線的選擇和設計 4．1合成工藝路線的選擇 通過對上一章對對乙酰氨基酚各生產工藝的優(yōu)缺點對比,發(fā)現(xiàn)： 生化合成法雖對環(huán)境污染小，選擇性高，但產率低，尚處于研究階段。 至于重排法則存在以下問題：1，對羥基苯乙酮肟的合成中采用羥胺合成法就難以解決副產硫酸鈉問題；采用氨肟化法雖沒有副產物產生，且環(huán)境友好但由于在堿性條件下，存在著生成副產物對苯二酚的競爭反應—— 達金反應。2，對羥基苯乙酮肟重排反應條件苛刻，需-5O℃低溫。 而二步法中先生產PAP,然后再?；苽銩PAP,而使兩步反應在不同的工段甚至不同的工廠分布進行。由于PAP在生產、運輸、儲存過程中較易被空氣氧化變色，潮品更是如此。因此，PAP生產廠家都要進行真空干燥。而外購PAP生產撲熱息痛的廠家在生產前一般必須將PAP用水溶解，經活性炭脫色、重結晶精制后，才能用于合成符合藥典標準的撲熱息痛原藥，而且成品撲熱息痛往往還要經過性炭脫色、重結晶精制。這導致工藝過程復雜，總收率低，能耗大，生產成本高且三廢量大，生產經濟效益不佳。并且對于二步法無論如何改進PAP的生產方法，都難以克服其生產過程中以及精制PAP所產生的大量三廢污染。 采用一步法，在不分離出PAP的情況下直接進行?；墙鉀Q上述問題的理想方法。 一步法是還原和酰化兩步反應放在同一反應器中同時或先后分步進行，還原生成的PAP隨即?；葾PAP，避免了PAP的氧化。一步法不僅可以使用對硝基苯酚(PNP)，而且可以象兩步法那樣使用硝基苯、對硝基酚鈉甚至對硝基氯化苯作為起始原料 。對硝基酚一步加氫還原生產對乙酰氨基酚的方法，具有節(jié)省能源、生產工藝少、產品收率高、環(huán)境污染小、生產成本低等特點，針對我國目前化工原料緊張、能源緊張、重視環(huán)保的現(xiàn)狀，此方法具有重要的實際意義，是實現(xiàn)工業(yè)化生產的較理想的工藝。 綜合上述分析本次設計選擇一步法連續(xù)合成對乙酰氨基苯酚。 4．2合成工藝路線設計 4．2．1工藝合成原理的分析 以對硝基酚為原料，對硝基酚氫化、酰化一步合成對乙酰氨基酚 由于該反應是復雜的多相催化反應，整個過程實質上進行了兩種化學反應：(1)是以Pd／C為催化劑的氫化反應；(2)是以乙酸為催化劑的?；磻虼?，總反應過程的影響因素非常復雜。其反應機理如下。 主反應： 副反應： 4．2．2最佳工藝條件的選擇 （1）反應溫度的影響 隨著反應溫度的升高，PNP的轉化率和APAP的選擇性都上升。在1400 C時．PNP的轉化率近100% 。說明PNP在1400 C時能完全氫化．對?；磻獎t溫度較高為好對于APAP 選擇性60～ 1400 C時上升較快．1400 C以上時上升較慢，1 60 0C時達98 %，再升高溫度，APAP選擇性升高也有限，且高溫下雜質增多，影響APAP質量。因此，總反應的合適溫度范圍為1400C左右。 （2）氫壓的影響 在PNP質量分數(shù)50% ，Ac2 O 與PNP摩爾比1．2： 1．4，反應溫度1 40 0C，液時空速0．5L／h，氫液比1: 5和催化劑0．5 g等條件下 。當氫壓大于1．0MPa時，PNP轉化率100%，APAP選擇性98%，提高氫壓可促進PNP的氫化反應，同時也能減少催化劑的污染中毒，可延長其使用壽命，但過高的氫壓使動力消耗加大。 （3） 醋酐用量的影響 醋酐用量對?；磻兄苯佑绊懀瑥姆磻匠淌接嬃肯禂?shù)來看．醋酐用量至少要與原料對硝基酚的摩爾數(shù)相等。在PNP質量分數(shù)5% ，反應溫度1 400C、氫壓1.0 MPa、液時空速0．5L／h、氫液比1: 5和催化劑0．5 g等條件下，Ac2 O 與PNP 的摩爾比為1．0時，PNP 的轉化率較低，APAP的選擇性也較低；當Ac O 與PNP摩爾比大于1．0時．PNP轉化率均達100% ，且APAP的選擇性均較高。 因此醋酐須適度過量．這樣既可使轉化的對氨基酚完全?；帜軒ё叻磻懦龅拇蟛糠譄崃?，有利于保持溫度穩(wěn)定，減少副產物的生成。但從成本考慮，Ac2 O 與PNP的摩爾比取1．2：1．4為最佳。 （4 ）液時空速的影響 降低空速意味著增加原料液同催化劑的接觸時間．可使反應的深度增加，但過低的空速不僅使裝置處理能力下降．而且由于料液儲藏時空遮，3 h以上得到的產品在稀釋過濾時，濾出的不溶物明顯增多，是由于酚解不完全造成的，文獻證明：控溫1400C，酚解2 h是合適的。 （5） 氫液比的影響 提高氫液比即提高H 分壓．有利于加氫反應，也有利于導出反應熱，還可使原料液更均勻地分布于床層，以增加傳質和傳熱效果。但在處理量不變的條件下，提高氫液比意味著縮短反應時間，對反應不利，因此氫液比過高時，加氫深度和產品質量反而下降；在PNP質量分數(shù)5．0% 、Ac2O 與PNP摩爾比1．2：1．4，反應溫度1 60℃ ，氫壓1．0MPa和催化劑0．5 g等反應條件下，最佳氫液體積比為15：1。 綜上所述， “反應釜一步法”連續(xù)合成對乙酰氨基酚的最佳工藝條件為：反應溫度140℃ ，氫壓1．0～1．4 MPa，氫液體積比1 5：1，液時空速0．50～3．00L／h，催化劑用0．05％ 一0．5％Pd／C。在此條件下，PNP的轉化率100% ，APAP的選擇性達95．0% 以上。 4．2．3工藝流程簡圖的設計 以對硝基酚為原料與冰醋酸按對硝基酚：乙酸=4 比例混合后與醋酐經配料鍋配料，然后加入反應釜，用0．05％ 一0．5％Pd／C作催化劑，將原料對硝基酚催化加氫為對氨基酚繼而140℃條件下乙酰化，空氣壓入結晶釜結晶；結晶物料用泵打入離心中轉罐，經離心機離心分離，母液留用。固體物料送溶解罐，純水溶解；溶解液進脫色釜。溶解液在脫色釜內，經活性炭脫色，壓濾包、復濾罐過濾后，送精烘包結晶釜。焦亞硫酸鈉經溶解、過濾后，真空吸入高位槽，放入結晶釜：結晶后物料進離心高位槽，經離心機分離，母液回用，固體物料送氣流干燥器干燥，經旋風分離器得到產品撲熱息痛，經中間槽儲存，打粉機打粉、包裝、檢驗后，送成品倉庫。 4．2．5物料衡算 本次設計撲熱息痛的年產量為600噸，一年365天，除去停產檢修、假期共計65天，一年開工生產300天，每天24小時開機生產，三班倒，8小時每班。 月產量：600t÷12 = 50 t 日產量：600t÷300 = 2 t 根據(jù)化學反應方程式計算生產原料用量及中間體產量 分子式：C6H5NO3 C6H7NO 分子量：139 109 分子式 C6H7NO C8H9NO2 分子量 1O9 151 設全年投入PNP的總量為a噸（t），反應一的轉化率為X（90%≤X≤95%），反應二的轉化率為Y（Y≤92.2%）， 則由反應方程式(一)得PAP的產量: 進而由反應方程式(二)得PNP的產量: MAPAP=600 噸 故 表4.1 (一)步收率 100% 100% 90% (二)步收率 100% 85% 85% 總收率 100% 85% 76.5% PNP(t) 552.318 649.786 721.985 PAP(t) 433.113 509.545 566.161 APAP(t) 600 600 600 在生產工藝設計中選擇:X=90% Y=85% 4．2．4主體反應器的選擇 一步法的還原和酰化均在同一反應釜中進行，在反應釜的選擇上主要考慮固定床反應器和釜式攪拌反應器兩種。通過對其結構特征及優(yōu)缺點分析發(fā)現(xiàn) 反應在固定床反應器中進行，由于避免了分離和提純容易被氧化的中間體對氨基酚，不但縮短了工藝路線，而且減少了對氨基酚的氧化，從而減少了雜質的生成量，產品APAP的質量、純度、顏色及外觀都很好。國外已將此方法用于工業(yè)生產，同時也對該方法不斷進行改進。 反應在帶折流擋板的釜式攪拌反應器中連續(xù)進行，則除具備上述優(yōu)點外，在傳熱方面釜式反應器優(yōu)于固定床反應器，從而可以進行更大規(guī)模的生產，產物可以連續(xù)移出。 故選擇釜式攪拌反應器 五 生產工藝的流程圖 5.1撲熱息痛生產流程設計 圖5.1工藝流程 六、車間布置設計 車間布置設計是從理論走向生產的重要一環(huán)，其中要進行各種管路和各種附加設備的布置，詳細情況請見圖紙。 七 生產中的污染問題及處理方法設計 7.1主要污染源 撲熱息痛原料藥劑生產工藝包括酰化、溶解、精烘包三大工序，主要污染源見 圖7.1（各工序產生的污染物用代號表示）。 7.2主要污染物 酰化階段產生的污染物：?；澳敢簼饪s時蒸出稀醋酸未完全冷凝而產生的醋酸霧G1，投料時用真空泵抽真空時產生的酸性廢水W1，回收粗品的洗滌水W2，?；囬g地面沖洗水W3和二次濃縮后的廢母液 S1。 溶解工段產生的污染物：活性炭二次洗滌水W4和廢活性炭S2。 精烘包工段產生的污染物：干燥篩分時產生的粉塵G2，精母液濃縮時抽真空產生的廢水W5，回收精結晶時的洗滌水W6。 撲熱息痛原料藥劑生產裝置污染物治理排放表見下表。 表7.1 撲熱息痛原料藥劑生產裝置污染物治理排放表 7.3設計中采取的環(huán)保措施及其處理方法 7.3.1廢氣處理 ?；A段產生的醋酸霧，經旋風分離器處理后由15米高排氣筒達標排放。 7.3.2粉塵處理 在精烘包工段設置集中除塵設施(除塵器的效率大于99.5%)，處理后由15米高排氣筒排放。 7.3.3廢水處理 廢水先經過活性炭過濾器過濾，在再采用生化和SBR復合處理工藝。廢水過濾后經調節(jié)池，進入生化池A進行處理，經沉淀池后進入生化池B，再經過中間槽進入絮凝池絮凝，最后廢水進入氧化塘進一步凈化，處理后COD為150ppm，低于《污水綜合排放標準》GB8978-1996表4種一級標準） 7.3.4廢渣治理 ?；ざ螐U母液送垃圾處理中心統(tǒng)一處理。溶解工段廢活性炭外售。 7.4污染物處理方法的改進設計 7.4.1廢水中主要成分是活性炭過濾液，是由水洗滌和脫除過濾器濾芯表面的濾餅產生的，為減少脫色過濾時濾餅所消耗的洗水用量，將采用新型高效的金屬過濾器更換現(xiàn)有的活性炭過濾器。 7.4.2?；ざ闻淞蠒r擬采用真空泵代替現(xiàn)有的真空水射泵，可減少酸性廢水的產生量。 7.4.3采用封閉式的離心機代替敞口式離心機可減少粗結晶洗滌水的用量 7.4.4 精烘包工段擬采用新增流化床冷卻裝置，既可提高產品得率，又可減少粉塵的產生。 通過以上方法的改進，不僅使得污染物得到有效治理，而且減少了成本，提高了效率。 八 發(fā)展建議 1、目前我國撲熱息痛原料藥生產廠家布點太多，規(guī)模偏小，應加以調整。面對人世，不發(fā)揮規(guī)模效益很難應對全球一體化的競爭。生產廠家要逐步建立穩(wěn)定的原料來源和中間體配套能力，發(fā)揮規(guī)模經濟，狠抓管理，苦練內功，不斷提高技術經濟水平，提高質量，降低成本，才能在國際市場上占有一席之地。 2、努力開發(fā)附加值高的產品，提高經濟效益?，F(xiàn)今我國出口的撲熱息痛原料藥由于質量和規(guī)格等方面原因，普遍售價不高，每kg僅為2．2美元左右。而美國麥林克勞特公司生產的撲熱息痛原料藥，因是可直接壓片的藥粉，價格在7．5美元以上，這其中就大有潛力可挖。另外我國撲熱息痛制劑品種和國外產品相比，在質量、規(guī)格、品種及品牌方面都有一定差距，價格也相差很多，企業(yè)應抓住我國實行OTC藥物的機遇，努力開發(fā)附加值高的新劑型和叫得響的品牌產品，以滿足不同層次的用藥需求，提高經濟效益。 3、面對人世和全球經濟一體化的趨勢，我國撲熱息痛生產廠家也應考慮實行兼并與重組。可以與我國生產廠家優(yōu)勢互補，強強聯(lián)臺，建造巨型航母，也可以和國外撲熱息痛生產巨頭實現(xiàn)合資、聯(lián)合、重組。成為世界大的跨國公司在全球生產線當中的一個環(huán)節(jié)，成為跨國公司銷售渠道中的一個組成部分，這也是中國走向世界，進入世界經濟交流的一個捷徑。 4、多年來，國外因毒副作用大已被淘汰和限制使用的部分解熱鎮(zhèn)痛藥在我國仍在使用，而且占了很大比例。如非那西丁(腎臟毒性)、氨基比林、安替比林、安乃近(造血系統(tǒng)不良影響)等 1998年這幾種解熱鎮(zhèn)痛藥產量達到1 6744噸，左右，其中出口5634噸，其余大多在國內使用?，F(xiàn)在國內生產的含非那西丁和安乃近的制劑產品每年就有20O億片(粒)左右。按全國人口算，平均每人近20片。國內醫(yī)藥專家多年來多次發(fā)出呼吁希望國家有關部門予以干預和限制使用，對這些毒副作用太，威脅人民健康的藥品種應加速淘汰，限制生產用安全有效的品種替代的解熱鎮(zhèn)痛，大力發(fā)展撲熱息痛、阿司匹林等品種。提高我國的醫(yī)藥水平，確實保證人民的健康 九、結束語 通過此次設計，了解了設計的一般程序，初步掌握了一定的設計方法，對一些化工設備有了更深層的學習，能夠較深刻的體會到現(xiàn)實生產與理論計算的差別，尤其熟悉了撲熱息痛的市場前景及其整個生產工藝過程。但設計中還有很多缺點和未完善之處，比方說：在實驗室中反應釜是玻璃儀器，是可視的，但在實際生產中反應釜是不透明的，所以不可能靠目視準確的觀察反應中的現(xiàn)象來判斷反應終點等等。這些都對實際生產起著很重要的影響，如果能改進這些方面，不僅能改進產品的性能而且能減輕工作人員的負擔。對于能耗方面，在設計中計算是存在誤差的，在實際生產中必須考慮到這點，如能進行很好的控制就更好了。 十、編制設計文件（附圖見圖紙、附表見后及參考文獻、英文翻譯） 參考文獻 1. 章思規(guī)主編．實用精細化學品手冊 有機卷(上)．第1版北京 化學工業(yè)出版杜，1996．1— l6． 2. 江體乾主編．化工工藝手冊．上海：上?？茖W技術出版社．1992．；l6— 521 3. 李建生．精細石油化工，1 990，(1)：41—44． 4. 曾廷英．魯豢賢．化工時刊，1994，(5)；3—8． 5. r 5 Minkov A l，Eremenko N K，Efimov O A．Dok[Akad Nauk SSSR．1 985．283(1)：l60—162．(CA1986—105：6243q) 6. 馬淳安．俞文國．精細化工．1995t18(1)：59—44． EP：0622354A2，1 994-04-27． 7. 宋東明．精細化工，1995．12(5)：6-8．Eg- CS：248864．1988-07-10． 8 方巖雄，牛凱，熊凌妹，等．對乙酰氨基酚的合成與生產．精細化工，1997，14(5)：49—51． 9 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首先，我最想感謝的是我的指導老師顏雪明。他有著嚴謹?shù)闹螌W態(tài)度和堅持原則的科學精神。整整四個月的時間，在我設計過程中，他不遺余力地給予我極大的指導和幫助，使我的畢業(yè)設計能夠按時保質地完成。在此謹表示我崇高的敬意和真心的謝意！ 感謝同組同學余輝對我的工作提出了許多中肯的意見！ 感謝各位老師百忙之中對本文的審閱！ 附錄：一 HS/DI值大致如： 表5—1幾種反應釜的HS/DI值 種類 釜內物料類型 HS/DI值 一般反應釜 液-固相或液-液相物類 氣-液相物料 1—1.3 1--2 發(fā)酵釜類 1.7--2.5 附錄：二 公稱直徑 DN（mm） 曲面高度h1(mm) 直邊高度h2(mm) 內表面積Fh(mm2) 容積Vh(mm3) （600） 150 25 40 50 0.436 0.464 0.483 0.0352 0.0396 0.0425 （650） 162 25 40 50 0.507 0.538 0.558 0.398 0.421 0.436 700 175 25 40 50 0.584 0.617 0.639 0.0545 0.0603 0.0642 800 200 25 40 50 0.754 0.792 0.817 0.0796 0.0871 0.0921 900 225 25 40 50 0.0945 0.880 1.02 0.112 0.121 0.127 1000 250 25 40 50 1.16 1.21 1.24 0.151 0.162 0.170 （1100） 275 25 40 50 1.40 1.45 1.49 0.198 0.212 0.222 1200 300 25 40 50 1.65 1.71 1.75 0.255 0.272 0.283 Marketing Analysis of Paracetamol ABSTRACT: OBJECTIVE: Discuss the present development and tendency of the paracetamol in our country METHOD: Make a comprehensive analysis on the marketing condition of the paracetamol at home and abroad. RESULT&CONCLUTION: Though the production of the paracetamol in our country has certain foundation, we should pay close attention to the market changes and then perfect ourselves. KEY WORD: Paracetamol; Production; The market Paracetamol is a kind of medicine for reducing a fever and relieving pain with remarkable curative effect and less side-effect. It is not only recorded in the Chinese Pharmacopoeia, but taken in other countries’ pharmacopoeia, such as America, England, and Japan. At present, paracetamol has become one of the most widely spread medicines in the world, also the first rate antipyretic and pharmacopoeia in the international medicine market, and one of the biggest outputs of our country’s raw material medicine. In recent years, paracetamol has got continual popularity both in domestic and foreign markets and becomes prosperous in production and marketing. 1 international market According to the statistics, the annual output of paracetamol in the world has amounted to over 70,000 tons now, in which the American Mallinckrodt company is the biggest paracetamol manufacturer for production, with the annual output achieving 25,000 tons and adding to 30,000 tons. Having purchased an English paracetamol production factory, Broan-NuTone Company, with a capacity of annual production to 15,000 tons, further transformed it to an intermediate for paracetamol’s production, thus strengthened the whole competitive ability. Nath Company, a subordinate of the German VEKA AG company, is the third biggest enterprises for paracetamol production and has an annual productivity about 10,000 tons. The English department dening company’s annual productivity is 4,500 tons. These world giants, each of them has their own core technology, suitable synthetic route and basic conditions of the intermediate: large-scale production, stable supply of the raw material, a complete set of facility for intermediate, higher chemical engineering and scientific management as well as lower manpower cost, therefore they gain the time in synthesis scale and the large-scaled benefit. All the time, these enterprises