抗血小板藥物的抵抗現象——機制、診斷和對策.ppt

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1、抗血小板藥物的抵抗現象,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內科韓雅玲2009.5.25沈陽,機制、診斷和對策,一、什么是抗血小板藥物抵抗？,阿司匹林抵抗(AspirinResistance,AR)氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance,CR),定義：服用常規(guī)劑量的抗血小板藥物后，其作用靶點的生物學活性沒有受到顯著抑制臨床：接受抗血小板藥物治療過程中發(fā)生血栓事件實驗室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制,臨床最受重視的抗血小板藥物抵抗,非動脈粥樣硬化栓子性血栓非特異性治療失敗患者依從性差抗血小板藥物劑量不足,臨床血栓事件,抗血小板藥物不敏感,臨床血栓事件的發(fā)生原因,二、抗血小板藥物抵抗的臨床意

2、義,AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高,CasterellaP.SCI2019,阿司匹林敏感,阿司匹林抵抗,抗血小板藥物抵抗的臨床意義,GumPA,etal.JAmCollCardiol2019;41:961-965,AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高,51.7,37.9,10.3,3.4,65.5,1.6,0,38.5,23,24.6,0,10,20,30,40,50,60,70,Anyelevation,1-3x,3-5x,5x,2ng/ml,Aspirin-resistant,Aspirin-sensitive,p=0.006,p=0.012,CK-MB增高倍數,TnI,Chenetal.J

3、ACC2019;43:1122-6,AR與非急診PCI后心肌壞死,CR與臨床事件,Circulation2019;109:3171,%,60例AMI行PCI病人，隨訪6個月結果,MACE,三、抗血小板藥物抵抗的可能機制,依從性差/劑量不足,藥物相互作用,血小板更新過快,旁路途徑活化,基因多態(tài)性,臨床危險因素,1、臨床危險因素與抗血小板藥物抵抗,老年糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病,抗血小板藥物抵抗,炎癥介質細胞因子血管反應性血小板數量血小板功能,通過臨床危險因素預測抗血小板藥物抵抗？,2、藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗,布洛芬與阿司匹林的相互作用,NEJ

4、M2019;345:1809-17Lancet2019;361:573-4,ASA與COX-1不可逆結合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆結合，減弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代謝產物,阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀,CYP3A4,代謝,競爭性抑制,*普伐他汀和氟伐他汀不經CYP3A4途徑代謝,他汀與氯吡格雷相互作用的機理,CYP3A4：細胞色素P4503A4,3、藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗,實驗室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation2019;107:32,他汀與抗血小板藥物抵抗,阿托伐他汀組(50例)

5、阿托伐他汀20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀組(50例)普伐他汀20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d,無他汀組(50例)未服他汀氯吡格雷300mg75mg/d,血小板功能測定CD62PPAC-1ADP誘導的血小板最大聚集率(MPAR),隨機化,ACS患者150例前瞻隨機對照研究,基線值,3天后,CD62P,PAC-1,MPAR,Allp0.05,不同他汀對PCI術后氯吡格雷抗血小板功能的影響,韓雅玲,等.中華心血管病雜志,2019;35:788,Circulation2019;108:921,臨床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板療效,他汀與抗血小板藥物抵抗,COX-1,G

6、PIIb,-,IIIa,信號傳導通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,P2Y12,P2Y1,CYP3A4,氯吡格雷,代謝產物,4、抗血小板藥物抵抗的基因多態(tài)性研究,已經研究的基因,其他重要候選基因vWFPIa,5、血小板活化的其他途徑,經COX-2途徑活化內皮細胞合成COX-2增多炎癥條件下單核C、巨噬C合成COX-2增多血小板對膠原敏感性增加經紅細胞途徑活化促紅細胞生成素增多去甲腎上腺素水平增高,四、抗血小板藥物抵抗的診斷,常用診斷方法：,血小板活化功能指標：CD62p，PAC-1（流式細胞法）血小板聚集功能指標：ADP誘導的血小板聚集AA（膠原、去甲腎上腺素）誘導的血小板聚集信號傳導

7、通路血管舒張劑刺激磷酸蛋白（VASP）活性代謝產物測定：尿11-脫氫TXB2，可溶性CD40L,血小板功能檢測方法的比較,常用抗血小板藥物抵抗的診斷標準,AR診斷標準,PFA-100/VerifyNow：ASU550UAA誘導的血小板聚集率：30%,CR診斷標準,ADP誘導的血小板聚集率：50%,目前尚無統(tǒng)一的診斷標準,抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率,由于診斷方法不同，文獻報道抗血小板藥物抵抗發(fā)生率差異較大AR的發(fā)生率約560%CR的發(fā)生率約535%AR和CR患者約一半為雙藥物抵抗,五、抗血小板藥物抵抗的臨床干預,ARCR,去除外因,替代治療,加大劑量(負荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等),其

8、他抗血小板藥(西洛他唑等)抗凝治療(LMWH等）,強化治療,停用拮抗藥物(布洛芬等)戒煙、消炎、控制血糖等,強化抗血小板治療：增加氯吡格雷負荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309)(n=316),韓雅玲，等.中國介入心臟病學雜志2019;48(1):912,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的經驗,ARMYDA-2隨機試驗,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI術前氯吡格雷負荷量300mgvs600mg,Circulation2019;111:2099-2106,(穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高ACS),根據VASP指數調整氯吡格雷負荷量可減少CR,C

9、R人數與氯吡格雷負荷量(600mg)給藥次數（不達標病人每間隔24h增加1次負荷量,最多給負荷量4次）,30d無MACE生存曲線,對照組(n=84),VASP監(jiān)測組(n=78),90%,100%,JAmCollCardiol2019;51:140411,強化抗血小板治療：增加氯吡格雷維持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷600mg,PCI,Day0,氯吡格雷75mg/d,氯吡格雷150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,隨機化,2h,血小板功能測定：光學比濁法；VerifyNow,KastratiA.TCT2019,150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強,ADP誘

10、導的血小板聚集率,P2Y12作用單位(VerifyNow),KastratiA.TCT2019,2型糖尿病病人高維持量氯吡格雷治療研究（OPTIMUS研究）,75mg組(n=20),150mg組(n=20),75mg30d,75mg30d,150mg30d,75mg30d,Circulation.2019;115:708-716,高維持量氯吡格雷治療臨床研究沈陽軍區(qū)總醫(yī)院經驗,ACS,R,氯吡格雷75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷150mg/d,氯吡格雷75mg/d,氯吡格雷75mg/d,30d,1year,主要終點：全因死亡、非致死MI及血運重建次要終點：出血事件,ClinicalTri

11、als.govIdentifier:NCT00404053,N=307,N=301,AmJCardiol2019;100:39L,87.0%,79.8%,兩組無MACE生存率K-M曲線,AmJCardiol2019;100:39L,(%),強化抗血小板治療：三聯(lián)抗血小板治療方案,*,*,Asan醫(yī)學中心的經驗,(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑),*P0.05,LeeSW,etal.JACC2019;46:1833-7,三聯(lián)抗血小板治療的療效與安全性,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院單中心資料回顧,2019.102019.4;成功PCI病例三聯(lián)組(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)共1103例兩聯(lián)組(A

12、SA+氯吡格雷)共2032例,病人基線資料,*P0.05,韓雅玲等.中華醫(yī)學雜志,2019,86:1093-96.AmJCardiol2019;98(8):202M,(%),*,*,三聯(lián)抗血小板治療的療效與安全性,*,P0.05,主要結果30d,三聯(lián)抗血小板治療的隨機對照研究,2019.122019.2;沈陽軍區(qū)總院成功植入支架病例三聯(lián)組(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)共604例兩聯(lián)組(ASA+氯吡格雷)共608例西洛他唑100mgb.i.d6個月，氯吡格雷312個月ACS占88.7%，糖尿病占21.7%，植入DES占52.2%主要終點：1年主要不良心腦血管事件（MACCE）次要終點：出血事件、

13、因嚴重副作用停藥率,AmJCardiol2019;100:34L,1年缺血事件(心性死亡、MI、卒中)累計風險K-M曲線,AmJCardiol2019;100:34L,1年MACCE累計風險K-M曲線,AmJCardiol2019;100:34L,三聯(lián)抗血小板治療對血小板功能的影響,CD62pPAC-1血小板聚集率(IPA)5MADP20MADP,韓雅玲等.中華內科雜志2019;45:635-638。AmJCardiol2019;98(8):201M,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亞組,三聯(lián)抗血小板治療對血小板功能的影響,%,%,*,*,*,*,*,*,

14、*,P0.05,韓雅玲等.中華內科雜志2019;45:635-638AmJCardiol2019;98(8):201M,第3代ADP受體拮抗劑Prasugrel（CS747，LY640315）,需經CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2019,替代抗血小板治療：其他新型抗血小板藥物,IPA%(20MADP),Pras.Clop.,Pras(clop.敏感)Clop.敏感,Pras(clop.不敏感)Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用強于氯吡格雷,BrandtJT.ACC2019,目前缺乏統(tǒng)一診斷標準需提供相關大規(guī)模隨機臨床研究證據需明確強化抗血小板治療的出血風險需明確強化抗血小板治療的效價比需研發(fā)新型抗血小板藥物需探討個體化抗血小板治療策略,抗血小板藥物抵抗臨床干預需解決的問題,ThankYou,謝謝！,供婁浪頹藍辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質炎(講課2019)脊髓灰質炎(講課2019),