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1、膽固醇代謝膽固醇代謝 我們需要膽固醇的四大理由我們需要膽固醇的四大理由 膜的組分控制膜的流動(dòng)性 膽汁酸/鹽的前體 固醇類激素的前體 維生素D的前體 膽固醇的結(jié)構(gòu)膽固醇的結(jié)構(gòu) 膽固醇酯化的位點(diǎn) 膽固醇的生物合成膽固醇的生物合成 $合成前體乙酰 $需要NADPH和ATP $受到高度調(diào)控 $發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)，由四個(gè)階段的反應(yīng)組成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 細(xì)胞液 膽固醇合成的四個(gè)階段反應(yīng) HMG-HMG-CoACoA 還原酶還原酶 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜整合蛋白 催化的是不可逆反應(yīng) 膽固醇合成的限速酶 第一個(gè)階段：3個(gè)乙酰-CoA甲羥戊酸 共有3步反應(yīng)，其中前2步反應(yīng)與發(fā)生在 肝細(xì)胞線粒體內(nèi)合成酮體的前2步反應(yīng)相 同，只是反應(yīng)的場(chǎng)所不
2、一樣。而最后一 步反應(yīng)由HMG-CoA還原酶催化，反應(yīng)發(fā) 生在細(xì)胞液，NADPH為電子供體，主要 產(chǎn)物為甲羥戊酸。 膽固醇合成的第一個(gè)階段的反應(yīng) 第二階段：甲羥戊酸活化的異戊二烯 此階段由4步反應(yīng)組成，前兩步分別由甲 羥戊酸激酶和磷酸甲羥戊酸激酶催化， 各消耗1分子ATP，甲羥戊酸經(jīng)磷酸甲羥 戊酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-焦磷酸甲羥戊酸。緊接著 是一步依賴于ATP的脫羧反應(yīng)，由焦磷 酸甲羥戊酸脫羧酶催化，當(dāng)焦磷酸甲羥 戊酸失去羧基以后，活化的異戊二烯單 位異戊二烯焦磷酸隨之產(chǎn)生。 膽固醇合成的第二個(gè)階段的反應(yīng) 第三階段：6個(gè)異戊二烯單位鯊烯 此階段主要包括三步反應(yīng)，首先在二甲 烯丙基轉(zhuǎn)移酶的催化下，一個(gè)二甲烯
3、丙 基與一個(gè)異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成牻 牛兒焦磷酸；隨后在牻牛兒轉(zhuǎn)移酶催化 下，牻牛兒焦磷酸與另一個(gè)異戊二烯焦 磷酸頭尾縮合成法尼焦磷酸；最后，在 法尼轉(zhuǎn)移酶或鯊烯合酶催化下，兩個(gè)法 尼焦磷酸頭頭縮合并被NADPH還原為含 有30個(gè)碳的碳?xì)浠衔秕徬?膽固醇合成的第三個(gè)階段的反應(yīng) 其它異戊二烯類化合物的形成 第四階段：鯊烯膽固醇 當(dāng)鯊烯合成以后，由于它不溶于水，需 要細(xì)胞液中的固醇載體蛋白將其運(yùn)輸?shù)?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上開始最后一個(gè)階段的反應(yīng)。 共有22步反應(yīng)組成： 鯊烯2,3-環(huán)氧鯊烯羊毛固醇7-脫 氫膽固醇膽固醇。 膽固醇合成的第四個(gè)階段的反應(yīng) 膽固醇的運(yùn)輸 機(jī)體內(nèi)存在三條運(yùn)輸膽固醇的路線分別負(fù)責(zé)
4、將 食物中獲取的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞、將肝細(xì)胞 中的膽固醇運(yùn)輸?shù)礁瓮饧?xì)胞和將肝外細(xì)胞多余 的膽固醇運(yùn)回肝細(xì)胞，其中最后一條路線被稱 為膽固醇的逆向運(yùn)輸。然而，膽固醇與其它脂 一樣，其溶解性質(zhì)不允許它直接在水溶性環(huán)境 中進(jìn)行運(yùn)輸，只能和其它脂一起與脫輔基脂蛋 白組裝成脂蛋白以后才能進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。 血漿脂蛋白血漿脂蛋白 =脂 + 脫輔基脂蛋白 乳糜微粒-CM (小腸) 極低密度脂蛋白-VLDL (肝) 中間密度脂蛋白-IDL 低密度脂蛋白-LDL 高密度脂蛋白-HDL VLDL IDL LDL 五種血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能 種類 密度 (kg/L) 直徑 (nm) 來源主要 成分 主要載 脂蛋白 主要功能
5、 CM0.95751200小腸脂肪A,B-48, C- I,II,III, E 運(yùn)輸食物中的脂肪和 膽固醇 VLD L 0.951.0063080肝脂肪B-100, C-I,II,III, E 運(yùn)輸內(nèi)源的脂肪 IDL1.006 1.019 2535VLDL 部分降解 脂肪， 膽固醇 B-100, E一部分被肝吸收，一 部分轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL LDL1.019 1.063 1825IDL部 分降解 膽固醇B-100將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到外周 組織 HDL1.063 1.210 512肝蛋白質(zhì)A, C-I,II,III, D, E 膽固醇的逆向運(yùn)輸， 向CM和VLDL提供 脂蛋白 四種血漿脂蛋白的顯微結(jié)構(gòu) 脫輔
6、基脂蛋白脫輔基脂蛋白 “apo” =無脂的蛋白質(zhì)形式 特殊的脂/膽固醇載體蛋白 與特定的受體作用和/或調(diào)節(jié)特定的酶活性 人類至少已發(fā)現(xiàn)9 種不同的脫輔基脂蛋白 膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn) 脫輔基脂蛋白的功能脫輔基脂蛋白的功能 LDLLDL 衍生于VLDL（失去脂肪以后） 富于膽固醇和膽固醇酯（壞膽固醇） 將膽固醇和膽固醇酯運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織 apoB-100受體介導(dǎo)吸收 相關(guān)聯(lián)的脫輔基脂蛋白主要是apoB-100 : ( LDL的結(jié)構(gòu)模型 受體介導(dǎo)的LDL內(nèi)吞 HDLHDL $合成與肝細(xì)胞和小腸 $含有卵磷脂-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶（LCAT） 的激活劑 $參與膽固醇的逆向運(yùn)輸 （好膽固醇） $通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞被肝細(xì)胞吸收 : ) 膽固醇代謝的調(diào)節(jié) 膽固醇合成的限速酶是HMG-CoA還原酶 調(diào)節(jié)的方式包括 （1）“蛋白質(zhì)的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表達(dá)調(diào)控 “蛋白質(zhì)的可逆磷酸化”調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶的活性 HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制 膽固醇的降解膽固醇的降解 環(huán)結(jié)構(gòu)不能代謝 體內(nèi)膽固醇的清除是將其轉(zhuǎn)變成膽汁 酸，在分泌到小腸以后，部分隨糞便 排出。
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