抗炎保肝在肝臟炎癥中防治作用

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1、會計學(xué)1抗炎保肝在肝臟炎癥中防治作用抗炎保肝在肝臟炎癥中防治作用肝臟炎癥：因感染、藥物、酒精或代謝異常引起肝細(xì)胞變性、滲出、壞死和增生性改變。肝臟炎癥常見病因感染性肝病藥物性肝炎（中毒性）代謝性肝病酒精性肝炎自身免疫性肝炎中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南(2012年版)J.中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.肝臟炎癥的定義和病因肝臟炎癥的定義和病因細(xì)菌、病毒、細(xì)菌、病毒、細(xì)菌、病毒、細(xì)菌、病毒、寄生蟲。例：寄生蟲。例：寄生蟲。例：寄生蟲。例：病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎藥物及肝毒性物質(zhì)、抗腫瘤化療

2、藥物長期大量飲酒導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病病因尚未完全闡明2各種病因：感染、藥物、酒精、免疫、代謝、中毒等和遺傳性。炎癥因子釋放，引起炎癥細(xì)胞浸潤肝細(xì)胞變性、壞死、增生導(dǎo)致或加重肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致或加重肝臟纖維化導(dǎo)致或加重肝組織結(jié)構(gòu)異常肝衰竭肝硬化HCC各種原因引起肝損害的機(jī)理各種原因引起肝損害的機(jī)理肝功能失代償、死亡3 1.充血、水腫和滲出反應(yīng)3.肝細(xì)胞再生 2.肝細(xì)胞變性與壞死 4.慢性化的纖維增生各種原因引起肝臟炎癥病理變化肝臟炎癥病理變化特點肝臟炎癥病理變化特點大量淋巴細(xì)胞浸潤1.1.細(xì)胞水腫細(xì)胞水腫氣球樣變氣球樣變2.2.毛玻璃樣變性毛玻璃樣變性3.3.嗜酸性變嗜酸性變氣球樣變毛玻璃樣變性嗜

3、酸性變點狀壞死橋接壞死碎片狀壞死大片狀壞死肝細(xì)胞沿未破壞的網(wǎng)狀支架進(jìn)肝細(xì)胞沿未破壞的網(wǎng)狀支架進(jìn)行，可恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)行，可恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)網(wǎng)狀支架塌陷，肝細(xì)胞再生形網(wǎng)狀支架塌陷，肝細(xì)胞再生形成不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀成不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀炎癥活動度（炎癥活動度（G）纖維化程度（纖維化程度（S）級級 匯管區(qū)及周圍匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)小葉內(nèi)期期 纖維化程度纖維化程度0 無炎癥無炎癥無炎癥無炎癥0 無無1 匯管區(qū)炎癥（匯管區(qū)炎癥（CPH）變性及少數(shù)壞死灶變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，限匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，限局局部部竇周及小葉內(nèi)纖維化竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度輕度PN（輕型（輕型CAH）變性；點、灶狀變性；點、灶狀壞死或嗜酸

4、小體壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度中度PN（中型（中型CAH）變性、壞死或見變性、壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化紊亂，無肝硬化4重度重度PN（重型（重型CAH）BN 廣泛，累及多個廣泛，累及多個小葉、多小葉壞死小葉、多小葉壞死4早期肝硬化或肯定的肝硬化早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：橋接壞死（bridging necrosis）；PN：碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）肝臟炎癥輔助檢查項目肝臟炎癥輔助檢查項目肝肝生化檢查生化檢查ALT、AST、T.Bil、GGT、

5、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝肝炎炎病病毒毒學(xué)學(xué)指指標(biāo)標(biāo) HBV、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標(biāo)志腫瘤標(biāo)志標(biāo)志 如AFP、CA19-9、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學(xué)影像學(xué) 包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強(qiáng)CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibroscan可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評估肝組織活檢肝組織活檢 是評估患者肝臟損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面患者體征，患者體征，與詢問病

6、史，與詢問病史，病毒血清學(xué)病毒血清學(xué)檢測檢測臨床癥狀及體臨床癥狀及體征。肝生化征。肝生化、影像學(xué)等檢查、影像學(xué)等檢查、肝活檢肝活檢肝生化、肝生化、纖維纖維化、腫瘤標(biāo)志化、腫瘤標(biāo)志等檢查和病情等檢查和病情評估。評估。肝活檢肝活檢是否同其他是否同其他疾病混淆疾病混淆炎癥原因炎癥原因是否存在是否存在肝臟炎癥肝臟炎癥肝臟炎癥肝臟炎癥的程度的程度肝臟炎癥肝臟炎癥鑒別診斷鑒別診斷肝生化檢查是判斷肝臟炎癥及疾病進(jìn)展的臨床常用指標(biāo)，其中肝生化檢查是判斷肝臟炎癥及疾病進(jìn)展的臨床常用指標(biāo)，其中ALTALT是是臨床臨床應(yīng)用較廣泛應(yīng)用較廣泛的反映肝臟炎癥的指標(biāo)的反映肝臟炎癥的指標(biāo)注：肝活檢是創(chuàng)傷性操作，限制了其在臨床

7、的應(yīng)用對于診斷肝細(xì)胞損傷的敏感度高不同個體基線值差異較大，故同一個體的前后比較更有意義1血清ALT能較客觀較客觀反映肝臟炎癥嚴(yán)重程度及肝病的疾病進(jìn)展，但不是絕對的。2ALT在血液中緩慢上升和緩慢下降，要恢復(fù)正常水平需要23個月。34國外有研究顯示：國外有研究顯示：ALT ULN應(yīng)為：女19 IU，男30 IU。Hepatology,2007,46:1750-1758 Park BK,et al.J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388 ALT一直處于較高水平，或者一直處于較高水平，或者ALT經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常肝硬化肝硬化發(fā)生

8、率發(fā)生率肝功能失代償肝功能失代償發(fā)生率發(fā)生率肝癌肝癌發(fā)生率發(fā)生率肝病發(fā)展的不同階段及治療重點肝病發(fā)展的不同階段及治療重點*:病因治療是針對各種肝病病因進(jìn)行針對性治療，包括抗病毒、戒酒、停用導(dǎo)致肝損害的藥物、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運動等。保肝藥物作用靶點肝肝細(xì)細(xì)胞胞壞壞死死病因治療*細(xì)胞異常增生細(xì)胞異常增生基質(zhì)增加基質(zhì)增加炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷脂質(zhì)代謝紊亂脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂能量代謝紊亂自由基引起損傷自由基引起損傷對癥治療抗肝纖維化 抗肝硬化治療病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎藥物性肝炎非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎代謝性疾病代謝性疾病

9、,等等抗癌治療 肝移植肝纖維化肝硬化肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌肝功能衰竭肝功能衰竭15病毒性肝炎抗病毒治療病毒性肝炎抗病毒治療 病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與宿主細(xì)胞相互作病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與宿主細(xì)胞相互作用的過程，致病因子是肝炎病毒，所以抗病毒治用的過程，致病因子是肝炎病毒，所以抗病毒治療是病毒性肝炎治療的根本方法療是病毒性肝炎治療的根本方法。17 1.1.最大限度地長期抑制病毒或清除病毒；最大限度地長期抑制病毒或清除病毒；2.2.減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化；減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化；3.3.延緩和減少肝臟功能失代償、肝硬化、延緩和減少肝臟功能失代償、肝硬化、HCCHCC及及其并發(fā)癥的發(fā)生；其

10、并發(fā)癥的發(fā)生；4.4.改善病人生活質(zhì)量和延長存活時間。改善病人生活質(zhì)量和延長存活時間。病毒性肝炎的總體治療目標(biāo)病毒性肝炎的總體治療目標(biāo)18 病毒性肝炎治療，抗病毒是關(guān)鍵病毒性肝炎治療，抗病毒是關(guān)鍵抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。19 病毒性肝炎為什么要抗炎保肝治療病毒性肝炎為什么要抗炎保肝治療病毒性肝炎為什么要抗炎保肝治療病毒性肝炎為什么要抗炎保肝治療1.1.并非所有病毒性肝炎患者均可接受抗病毒治療；并非所有病毒性肝炎患者均可接受抗病毒治療；2.2.NUCsNUCs、IFNaIFNa二者無直接抗炎作用；二者無直接抗炎作用；3.3.肝細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)HBV c

11、cc DNAHBV ccc DNA難以清除；難以清除；4.4.病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù)；病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù)；5.5.病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)存在；病毒抑制但炎癥仍然會持續(xù)存在；6.6.合并存在其他肝損害因素。合并存在其他肝損害因素?？寡妆８沃委熢诟闻K炎癥治療中作用抗炎保肝治療在肝臟炎癥治療中作用抗炎保肝治療在肝臟炎癥治療中作用抗炎保肝治療在肝臟炎癥治療中作用 由于抗病因治療無直接抗炎作用，抗炎保肝治療通由于抗病因治療無直接抗炎作用，抗炎保肝治療通過不同的作用機(jī)制，能有效抑制肝臟組織炎癥，減少肝過不同的作用機(jī)制，能有效抑制肝臟組織炎癥，減少肝細(xì)胞破壞，延長或阻止肝纖維化的發(fā)展；這不

12、但是抗病細(xì)胞破壞，延長或阻止肝纖維化的發(fā)展；這不但是抗病因治療過程中的有效輔助治療，而且也是許多病因治療因治療過程中的有效輔助治療，而且也是許多病因治療無效患者的一個重要的治療方法；所以病因治療不能代無效患者的一個重要的治療方法；所以病因治療不能代替抗炎保肝治療。替抗炎保肝治療?？寡妆８沃委煹臋C(jī)理抗炎保肝治療的機(jī)理抗炎保肝治療的機(jī)理抗炎保肝治療的機(jī)理1.1.抑制過強(qiáng)的免疫應(yīng)答，減少過多炎癥抑制過強(qiáng)的免疫應(yīng)答，減少過多炎癥 因子的釋放；因子的釋放；2.2.對抗氧自由基，抗氧化作用；對抗氧自由基，抗氧化作用；3.3.增強(qiáng)肝細(xì)胞的解毒和生物轉(zhuǎn)化功能；增強(qiáng)肝細(xì)胞的解毒和生物轉(zhuǎn)化功能；4.4.保護(hù)和穩(wěn)定

13、肝細(xì)胞膜；保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜；5.5.促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生和修復(fù)；促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生和修復(fù)；6.6.改善肝臟微循環(huán)；改善肝臟微循環(huán)；7.7.促進(jìn)肝細(xì)胞各種蛋白的合成；促進(jìn)肝細(xì)胞各種蛋白的合成；8.8.協(xié)助抗病毒藥物作用于多個靶點。協(xié)助抗病毒藥物作用于多個靶點?？寡妆８嗡幬锸侵妇哂懈纳聘闻K 功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能作用，減少肝細(xì)胞損傷等一類藥物?？寡妆８嗡幬锓诸?.抗炎類藥物2.肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑3.解毒類藥物4.抗氧化類藥物5.利膽類藥物抗炎保肝藥物定義抗炎保肝藥物定義一、抗炎類藥物一、抗炎類藥物 抗炎類藥物主要有甘草類制劑具有類似（抗炎類藥物主要有甘草類制劑具有類似（GCGC）的非特

14、）的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟功能。功能。1.1.類固醇樣作用；類固醇樣作用；2.2.抗過敏作用；抗過敏作用；3.3.免疫調(diào)節(jié)作用；免疫調(diào)節(jié)作用；4.4.增強(qiáng)滅活病毒作用；增強(qiáng)滅活病毒作用；5.5.抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理損抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細(xì)胞功能。害，改善受損的肝細(xì)胞功能。二、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑二、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑此類代表藥物有多烯磷脂酰膽堿。此類代表藥物有多烯磷脂酰膽堿。1.1.多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)多元不飽和磷脂膽堿是

15、肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相入肝細(xì)胞并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性使受損肝功能和酶的活性恢結(jié)合，增加膜的完整性使受損肝功能和酶的活性恢復(fù)正常。復(fù)正常。2.2.調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并將中性調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式。脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式。3.3.減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝纖維化等功能。炎癥反應(yīng)和抑制肝纖維化等功能。三、解毒藥物三、解毒藥物 此類代表藥物為谷胱甘肽此類代表藥物為谷

16、胱甘肽(GSH)(GSH)。這類藥物。這類藥物 分分子中含有巰基，可以保護(hù)肝細(xì)胞。子中含有巰基，可以保護(hù)肝細(xì)胞。1.1.參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝;2.2.改善肝臟的合成，有解毒、滅活功能；改善肝臟的合成，有解毒、滅活功能；3.3.促進(jìn)膽酸分泌，有利于脂肪及脂溶性維生素吸收促進(jìn)膽酸分泌，有利于脂肪及脂溶性維生素吸收;4.4.補(bǔ)充外源性補(bǔ)充外源性GSHGSH，終止肝細(xì)胞損傷。，終止肝細(xì)胞損傷。5.5.增加組織氧的灌注，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一增加組織氧的灌注，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一

17、步壞死。步壞死。四、抗氧化藥物四、抗氧化藥物抗氧化藥物主要有水飛薊素和雙環(huán)醇?？寡趸幬镏饕兴w薊素和雙環(huán)醇。1.1.抗脂質(zhì)氧化，防止線粒體損傷，有快速降低抗脂質(zhì)氧化，防止線粒體損傷，有快速降低ALTALT、ASTAST作用；作用；2.2.對對CCI4CCI4等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護(hù)和治療作用；的保護(hù)和治療作用；3.3.水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子及肝星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的子及肝星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用。作用。五、利膽類藥物五、利膽類藥物五、利膽類藥物五、利膽類藥

18、物 此類藥物主要有熊去氧膽酸和此類藥物主要有熊去氧膽酸和S-S-腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸1.1.促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，達(dá)到退黃、降酶及減促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，達(dá)到退黃、降酶及減輕癥狀；輕癥狀；2.2.改變膽鹽成分，增加膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，增加膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，減輕疏水性膽汁酸的毒性作用，起到保護(hù)肝細(xì)胞減輕疏水性膽汁酸的毒性作用，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用；膜的作用；3.3.調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫功能，減少肝細(xì)胞損害。調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫功能，減少肝細(xì)胞損害。保肝藥保肝藥物使用藥物使用藥原則原則n n同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用，通

19、常選用1 12 2種抗炎保肝種抗炎保肝藥物，最多一般不超過藥物，最多一般不超過3 3種，種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。且通常不推薦選用主且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。用藥期間注意定期隨訪監(jiān)測，。用藥期間注意定期隨訪監(jiān)測，及時及時調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案（）v對于慢性HBV感染者，當(dāng)首次出現(xiàn)血清ALT升高時，為了準(zhǔn)確判斷其是否進(jìn)入免疫清除期及進(jìn)行抗病毒治療，不建議過早進(jìn)行抗炎保肝治療（）v對于慢性HCV感染者，只要血清HCV RNA陽性，且無抗病毒治療的禁忌證，均應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒治療。其中，對于血清ALT升高或肝組織學(xué)顯示有明顯炎癥的患

20、者，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟ǎ﹙在易于引起藥物性損傷（DILI）的各種治療處理包括抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物等時，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物（）28用藥療程用藥療程v用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定，并注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)（）v適當(dāng)休息，合理飲食，養(yǎng)成良好生活方式，控制或避免各類肝損害因素的刺激，定期體檢和發(fā)現(xiàn)肝臟病情，上述措施對于防治各類肝臟炎癥具有重要意義（）2930應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代病因治療藥物間相互作用?？梢鸩涣挤磻?yīng)，容易加重肝臟負(fù)擔(dān)，因此不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物1231應(yīng)用

21、抗炎保肝藥物注意事項應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，及時合理調(diào)整用量.取得治療效果時不可驟然停藥，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量以至停，避免病情反復(fù)3432應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項聯(lián)合用藥。不同的保肝藥物其作用機(jī)制和作用位點不同，合理搭配可起到更好的保肝作用。用藥療程根據(jù)不同的病因及病情而定，用藥中注意逐漸減量，緩慢停藥，56總總 結(jié)結(jié)n n肝臟炎癥是肝臟疾病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同肝臟炎癥是肝臟疾病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路通路n n血清血清ALTALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展情況，能較客觀反映肝臟炎癥嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展情況，血清血清ALTALT升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)n n病病因因治療尚未完全解決的所有治療尚未完全解決的所有的肝損害的的肝損害的問題，問題，應(yīng)將應(yīng)將抗炎抗炎保肝保肝作為綜合治療的重要組成部分作為綜合治療的重要組成部分n n臨床建議選擇臨床建議選擇作用作用機(jī)制明確，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的抗炎保機(jī)制明確，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的抗炎保肝藥物肝藥物，并，并對用藥原則、療程及預(yù)防用藥適當(dāng)把握對用藥原則、療程及預(yù)防用藥適當(dāng)把握331