抗炎保肝在肝炎肝硬化治療中的地位ppt課件

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1、抗炎保肝在肝炎、肝硬化治療中的地位.主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ)抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療1肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)1隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進(jìn)展為肝硬化和肝癌2肝臟炎癥是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基礎(chǔ)5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌正常肝臟肝衰竭1.王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77.2.Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol.2003;39(s1):s3-25.肝硬化肝臟炎癥

2、肝纖維化肝病發(fā)展進(jìn)程3炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路Szabo G,et al.J Hepatol.2012;57(3)642-54.肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制病毒APAP/毒素/藥物酒精缺血/再灌注熱損傷飽和游離脂肪酸酰胺脂肪組織肝臟肝細(xì)胞DAMPS肝細(xì)胞損傷的肝細(xì)胞腸道LPS微生物產(chǎn)物L(fēng)PS微生物產(chǎn)物枯否細(xì)胞肝星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞4PAMPt病原相關(guān)分子模式;DAMP,損傷相關(guān)分子模式慢性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化和肝癌的發(fā)生率、預(yù)后？長期隨訪顯示，CHB患者進(jìn)展為肝硬化和肝癌的比例分別為12%和6.56%，死亡率為10.93%22/183 0/247 12/183 0/247 20/183 6/

3、247*:P0.005*Wu GC,et al.HBPD Int.2003;2:566-570.1982年-1993年重慶醫(yī)科大學(xué)收治183例慢性乙型肝炎接受抗病毒治療，對照組247例HBsAg陰性，隨訪時(shí)間02年-18年，檢查包括 肝功能，凝血酶原時(shí)間，體征等5藥物性肝損傷易進(jìn)展為肝硬化、肝癌，且預(yù)后不佳延展為慢性，表現(xiàn)為長期肝功能異常、肝硬化和肝癌，甚至死亡1,2Bjrnsson E,et al.J Hepatol.2009;50(3):511-7.Bjrnsson E,et al.Hepatology.2005;42(2):481-9.3%10%急性藥物性肝損傷6有研究顯示，脂肪肝繼續(xù)進(jìn)

4、展，最終會(huì)有約 20%發(fā)展成為肝硬化，部分甚至發(fā)展至肝癌，并且脂肪肝30%40%會(huì)死于肝臟相關(guān)疾病，預(yù)后不佳脂肪肝易進(jìn)展為肝硬化、肝癌，且預(yù)后不佳Neuschwander-Tetri BA.Am J Med Sci.2005;330(6):326-35.肝硬化脂肪肝肝癌約 20%死亡30%40%死于肝臟相關(guān)疾病73個(gè)相互聯(lián)系的病理過程肝硬化發(fā)展的三部曲肝細(xì)胞炎癥、壞死始動(dòng)因素肝細(xì)胞再生機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng)纖維化和肝硬化機(jī)體過度反應(yīng)8肝組織病理損傷 炎細(xì)胞浸潤大量淋巴細(xì)胞浸潤9肝組織病理損傷 細(xì)胞變性氣球樣變毛玻璃樣變性嗜酸性變細(xì)胞水腫氣球樣變毛玻璃樣變性嗜酸性變10肝組織病理損傷 細(xì)胞壞死點(diǎn)狀壞死

5、橋接壞死碎片狀壞死大片狀壞死11肝組織病理損傷 假小葉形成12小 結(jié)肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化的共同病理基礎(chǔ)各型慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化、肝癌比例高，預(yù)后不佳肝臟炎癥進(jìn)展為肝硬化主要包括：炎癥細(xì)胞浸潤、變形、壞死等病理改變13主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ)抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療2什么是判定肝臟存在炎癥的標(biāo)準(zhǔn)？肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學(xué)檢查的組合，實(shí)驗(yàn)室檢查常被用于臨床預(yù)測肝炎活動(dòng)研究顯示與肝臟炎癥有較好相關(guān)性的血清生化標(biāo)志物主要包括：Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):135

6、2-1358.ALTASTGGTHAPNP型前膠原氨基端前肽透明質(zhì)酸谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶15ALT是肝臟炎癥、肝纖維化進(jìn)展的重要標(biāo)志ALT越高，肝炎疾病進(jìn)展的發(fā)生率就越高1肝纖維化進(jìn)展主要發(fā)生在ALT升高的患者22:1980年-2000年收治符合標(biāo)準(zhǔn)的123例慢性丙型肝炎患者，在4-212個(gè)月(平均44個(gè)月)內(nèi)經(jīng)歷2次肝活檢，進(jìn)行不干預(yù)治療，肝臟組織學(xué)評(píng)估和預(yù)測纖維化進(jìn)展速率平均肝纖維化進(jìn)展評(píng)分(年)初步肝活檢ALT(升高倍數(shù))1.Sinn DH,et al.World J Gastroenterol.2013;19(14):2256-2261.2.Ghany MG,et al.G

7、ASTROENTEROLOGY.2003;124:97104.累計(jì)發(fā)病率%隨訪時(shí)間(yr)n=16n=33n=47n=221:對232 ALT正常（41 IU/L)仍在“正常高值”仍在“正常低值”16ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率相關(guān),ALT越高，肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)越高ALT越高，肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)越高Chen CJ,et al.J Gastroenterol Hepatol.2011;26(4):628-638.肝癌累積風(fēng)險(xiǎn)年齡肝硬化累積風(fēng)險(xiǎn)年齡研究一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列，1991-1992年間，對臺(tái)灣7個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)的23820HBV學(xué)員進(jìn)行研究，對HBV進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子進(jìn)行評(píng)價(jià)17ALT

8、高于2ULN肝組織學(xué)炎性病變程度？有研究表明，ALT高于2ULN患者中有68.3%，其肝組織學(xué)存在明顯炎癥表現(xiàn)Zhuang L,et al.J Clini Hepatol.2011;27(12)1278-1284.68.30%0%20%40%60%80%G1和/或S1G2和/或S2患者比例ALT2ULN患者肝組織學(xué)改變將HBeAg陽性和陰性的兩種ALT輕度升高的CHB患者120例，按不同HBV DNA水平分組，再以ALT正常值上限的二倍（80U/L）分為ALT80U/L和ALT80U/L兩組進(jìn)行肝組織學(xué)研究,探討ALT輕度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者ALT正常值上限二倍上下的肝臟組織學(xué)改變

9、有無差異18ALT輕度升高的慢性肝病患者的炎癥、纖維化是如何？研究顯示，在年齡大于40歲、ALT60IU/L的患者肝組織病變也處于活動(dòng)期，仍有炎癥存在G274.5%及S284.3%Dai XF,et al.J Clin Hepatol.2012;15(3):229-231.不同年齡及ALT水平CHB患者肝組織病理學(xué)改變()的比較年齡ALT例數(shù)炎癥分級(jí)(G)纖維化分期(S)G1G2G3-4G2S1S2S3-4S240歲4060U/L6132(52.5)15(24.6)14(22.9)29(47.5)26(42.6)23(37.7)12(19.7)35(57.4)6080U/L6336(57.1)

10、17(27.0)10(15.9)27(42.9)33(52.4)16(25.4)14(22.2)30(47.6)40歲4060U/L4115(36.6)13(31.7)13(31.7)26(63.4)15(36.6)10(24.4)16(39.0)26(63.4)6080U/L5113(25.5)11(21.6)27(52.9)38(74.5)8(15.7)12(23.5)31(60.8)43(84.3)選擇216例ALT輕度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV攜帶者，進(jìn)行肝活檢，分析肝臟炎癥分級(jí)(G)及纖維化分期(s)與ALT及年齡的關(guān)系19ALT正?；蜉p度升高的慢性肝病患者的炎癥、纖維

11、化程度？Chenong JY,et al.Liver Int.2011;31(9)1352-1358.一項(xiàng)研究顯示，228例ALT正?；?60IU/L患者M(jìn)ETAVIR結(jié)果顯示G276.5%及S294.3%，炎癥、纖維化明顯類型所有患者(N=227)年齡（平均，歲）44.712.9（17-75）性別（男/女）134/93病因HBVHCV156(68.7%)71(31.2%)AST(U/L)32.6710.13ALT(U/L)34.9713.01GGT(U/L)41.0539.70炎癥分級(jí)G1G2G3G453(23.3%)118(51.9%)48(21.1%)8(3.5%)纖維化分期F0F1F2

12、F3F413(5.7%)59(26.0%)56(24.7%)46(20.3%)53(23.3%)患者基線特征對2005-2009年間4個(gè)中心的227名HBV、HCV患者，進(jìn)行肝活檢，研究ALT正常或輕度升高的慢性肝病患者炎癥情況20肝硬化患者抗病毒治療后，ALT復(fù)常率及轉(zhuǎn)陰率并不理想研究顯示，肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療后，患者的ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率并不太理想%對97例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分為3組，觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋對失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效姜宏偉,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2013;23(4):902-903.21炎癥是肝硬化產(chǎn)生的主要原因，有必要進(jìn)行抗炎保肝

13、肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)1，隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進(jìn)展為肝硬化2，在肝硬化的治療中行抗炎保肝，能阻斷病情進(jìn)一步進(jìn)展，保護(hù)肝細(xì)胞1.王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-772.Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol.2003;39(s1):s3-253.Gressner OA,et al.Comp Hepatol.2007;6:7HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細(xì)胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細(xì)胞募集HSC活化肝星

14、狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞骨髓纖維細(xì)胞單核細(xì)胞MFB-pool增值膠原彈性蛋白聚糖糖蛋白透明質(zhì)酸原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌肝硬化機(jī)制322肝炎重癥化后，抗炎保肝的地位尤為重要王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77.一旦因病毒所誘導(dǎo)的過強(qiáng)免疫反應(yīng)已經(jīng)激發(fā)，抗病毒治療已不能阻止重癥化進(jìn)程此時(shí)糖皮質(zhì)激素也難以改善病情和預(yù)后，且易引起不良反應(yīng)因大多數(shù)患者的重癥化常發(fā)生于原有慢性肝病基礎(chǔ)上，包括肝炎、脂肪肝、肝纖維化及肝硬化，故一旦發(fā)病，從肝臟到全身內(nèi)環(huán)境均發(fā)生很大變化，故保肝抗炎治療顯得更為重要23對因治療對癥治療抗肝纖維化抗肝硬化治療抗癌治療肝臟移植病毒性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免

15、疫性肝炎代謝性疾病等抗病毒戒酒停藥改變生活習(xí)慣加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)細(xì)胞異常增生基質(zhì)增加炎癥反應(yīng)肝細(xì)胞膜的損傷脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂自由基引起損傷肝纖維化肝硬化肝細(xì)胞壞死抗炎保肝肝細(xì)胞癌肝功能衰竭及時(shí)把握抗炎時(shí)機(jī)24長期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生，延緩肝硬化和肝癌發(fā)生研究顯示，采用長期抗炎保肝治療有效降低肝硬化和肝癌進(jìn)展肝癌發(fā)生率(%)在長期采用復(fù)方甘草酸苷治療的178名患者中，與100名患者的對照組相比，肝硬化發(fā)生率頻繁減少(28vs40%，在13年的時(shí)候 ，P 0.002)。長期使用甘草酸最顯著的優(yōu)點(diǎn)是減少肝癌發(fā)生率Kumada H.Oncology.2002;62 Suppl 1:94-10

16、0.年SNMC(+)SNMC()25長期抗炎保肝可逆轉(zhuǎn)肝硬化患者：36歲，女性，無癥狀丙肝5年，干擾素治療無反應(yīng)，腹腔鏡顯示肝硬化HCV RNA+，AST/ALT 288/372 IU/L)治療：甘草酸60 ml，3次/周，治療2年結(jié)果：腹腔鏡檢查顯示慢性肝炎IU/LHCV RNA 降低為3.2 kcopies/ml AST/ALT 30/39 IU/LWatanabe M,et al.Am J Gastroenterol.2001;96(6):1947-1949.26小 結(jié)ALT水平常作為評(píng)價(jià)肝臟炎癥的主要指標(biāo)，高ALT水平患者的預(yù)后較差；肝活檢仍為判斷肝臟炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)肝臟炎癥越嚴(yán)重，出現(xiàn)疾

17、病進(jìn)展的患者比例越高臨床抗病毒治療并不能延緩炎癥進(jìn)展，抗炎保肝治療是有必要的及時(shí)把握抗炎保肝用藥時(shí)機(jī)長期抗炎保肝治療可以降低肝硬化、肝癌的發(fā)生，延緩纖維化的進(jìn)展27主要內(nèi)容肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ)抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療3抗炎保肝藥分類（作用機(jī)制）分類作用機(jī)制抗炎類(1)抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子(2)免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性；(3)可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物異甘草酸鎂注射液(天晴甘美)非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、

18、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH(還原型谷胱甘肽)、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華肝臟病雜志.2014;22(1):95-10429不同保肝藥的作用靶點(diǎn)其他損傷物質(zhì)，如ROSPLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油

19、PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂質(zhì)神經(jīng)酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑1.David H,et al.TOXICOLOGICAL SCIENCES.2010;115(2):307321.2.李敏,等.中國藥理學(xué)通報(bào).2004;20(4):361-365.3.Xinsheng Gu,et al.Expert Rev Mol Med.2013;14:e4.30甘美可以阻斷多條炎癥通路l鐘才云.南京醫(yī)科大.2014（IN PROGRESS）.促炎細(xì)胞因子 (TNF,IL-1,)病毒、細(xì)菌炎癥反應(yīng) TLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK

20、,ERK MAPK IKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2細(xì)胞因子(TNF-,IL-1,IL-6)趨化因子(IL-8)酶(iNOS,COX-2,LOX,PLA2)AAAP-1IB/NF-B(p65/p50)研究表明，甘美（-甘草酸）劑量依賴性地顯著抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-B 和MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活性三條主要炎癥反應(yīng)通路：v PLA2/AA信號(hào)通路v NF-B 信號(hào)通路v MAPK/AP-1信號(hào)通路 31天晴甘美顯著降低炎癥介質(zhì)，直擊肝臟炎癥茹仁萍,等.中國藥業(yè).2001;10(9):29.pg/g*P0.05vs對照組*P0.01v

21、s對照組研究應(yīng)用CaIN-FCA建立小鼠慢性肝炎模型，并使用兩種甘草酸18H差向異構(gòu)體進(jìn)行治療，旨在研究甘草酸對慢性肝損傷小鼠肝組織花生四烯酸代謝的影響18-GA對慢性肝損傷小鼠肝臟的LTB4、LTC、TXA均有顯著抑制作用，對PGI2有明顯調(diào)高作用，但18-GA低劑量組作用不明顯N=30N=30N=30N=30323334 實(shí)驗(yàn)結(jié)論:研究提示18-為主的MIG治療兩周沒有發(fā)現(xiàn)DLC患者水鈉潴留和血壓升高，短期應(yīng)用是安全的僅部分患者出現(xiàn)血鉀的輕度升高及血壓的輕度下降。血鉀的升高可能與保鉀利尿劑的應(yīng)用有關(guān)，血壓降低可能是因?yàn)楦斡不颊咛幱谕庵軇?dòng)脈擴(kuò)張引起的一種高動(dòng)力循環(huán)、低血壓狀態(tài)結(jié)果可見，無論是何種病因所致的肝硬化，MIG應(yīng)用兩周過程中，既沒有出現(xiàn)水鈉潴留，也沒有明顯的血壓升高總結(jié)肝臟炎癥是各型慢性肝炎及肝硬化的共同病理基礎(chǔ)肝臟炎癥與肝硬化、肝癌預(yù)后相關(guān)天晴甘美是99.9%的-甘草酸單體注射液，能夠阻斷多條炎癥通路，直擊肝臟炎癥，快速改善肝功能，潛在延緩肝纖維化；水鈉潴留發(fā)生率低，安全性高36謝謝.